BAKGRUND
Hemolytisk anemi är anemi orsakad av ökad nedbrytning av erytrocyter, det vill säga kortare erytrocytöverlevnad än normalt (110-120 dagar). Det finns ärftliga och förvärvade, akuta och kroniska och milda till potentiellt livshotande former av hemolytisk anemi.
Vidare kan orsakerna till hemolysen bestå i förändringar i den röda blodkroppen, cellulära, till exempel membrandefekter eller utifrån orsakad påverkan, extracellulära, som till exempel infektioner. Cellulära hemolyser tenderar att vara ärftliga. Man skiljer på intravasal hemolys där nedbrytningen sker i blodet och extravasal hemolys där nedbrytning framför allt sker i mjälten och levern (retikuloendoteliala systemet). Vid yttre påverkan på röda blodkroppen som orsak till hemolys är det ofta en extravasal hemolys, och vice versa. I vissa situationer, som till exempel komplementmedierad hemolys är distinktionen inte lika tydlig.
ORSAKER
Cellulära
- Membrandefekter
- Medfödda, som till exempel hereditär sfärocytos med flera
- Förvärvade, som paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH) eller levercirros
- Alkohol (stomatocyter eller acantocyter kan ses i perifert blodutstryk)
- Hemoglobinopatier, kvantitativa eller kvalitativa förändringar i hemoglobinmolekylen: (talassemier, sicklecellanemi)
- Enzymatiska abnormiteter i den röda blodkroppen som till exempel Glukos-6-fosfatdehydrogenas-brist (orsakar favism, det vill säga hemolys vid intag av bondböna)
Extracellulära
- Immunologiska
- Autoimmuna - (varm autoimmun hemolytisk anemi, paroxysmal köldhemoglobinuri, köldagglutinin-sjukdom) ses bland annat vid SLE, lymfom, KLL
- Transfusionsreaktioner (akuta och sena)
- Läkemedelsorsakad immunologisk hemolys
- Infektionsorsakade
- Malaria
- Babesios, Clostridium pefringens, grampositiva bakterier
- Mekanisk
- Prostetiska hjärtklaffar; vid maratonlöpning
- Trombotisk trombocytopen purpura
- Hemolytisk uremiskt syndrom
- DIC (”disseminated intravascular coagulation”, röda blodkropparna går mekaniskt sönder i mikrocirkulationen till följd av koagulopatin)
- HELLP syndrome
- Mikroangiopatiska hemolyser +/- trombocytopeni
- Toxisk
- Exogena: brännskador, bly- eller arsenik förgiftning, ormbett, svampförgiftning
- Endogena: Wilsons sjukdom
- Hypersplenism (splenomegali leder till (mild) hemolys, ofta kombinerad med annan cytopeni). Röda blodkropparna har ofta en avvikande form (schistocyter och ”teardrop”celler). Ses bland annat vid myelofibros och tumörinfiltration i mjälten.
SYMTOM
Hemolys utan anemi kan förekomma, och därmed potentiellt vara asymtomatisk. Vanligare är dock att den kompensatoriska erytropoetinproduktionen, som signalerar för ökad produktionen av röda blodkroppar, inte förmår kompensera hemolysen. Eftersom orsakerna till hemolytisk anemi är så olika finns det stora variationer i symtombilden, allt från icke-specifika manifestationer relaterade till graden av anemi (såsom blekhet, trötthet, effortdyspné, hjärtklappning) till tecken på hemolys (såsom ikterus, mörk urin). Snabbt utvecklad anemi, i avsaknad av blödning, tyder på hemolys.
KLINISKA FYND
- Ikterus tyder på att det retikuloendoteliala systemet inte hinner med att metabolisera hemoglobin som frigjorts vid hemolys. Okonjugerat bilirubin dominerar.
- Splenomegali (vanligt vid sfärocytos, varm autoimmun hemolys, hemoglobinopatier)
- Feber (vid infektioner)
- Perifer cyanos (köldagglutininsyndrom)
- Neurologiska symtom (vid TTP): förvirring, hemipares, sänkt medvetande
- Trombos, symtom från glatt muskulatur (dysfagi, buksmärta), infektion eller aplastisk anemi är associerat med PNH
- Graviditet med högt blodtryck för tankarna till HELLP
Visa övriga kliniska fynd (anemi - allmänt)
DIFFERENTIALDIAGNOSER
Visa övriga differentialdiagnoser (anemi - allmänt)
PROVTAGNING/UTREDNING
Basala hemolysprover är blodstatus, retikulocyter, LD, bilirubin och haptoglobin. En syntes av vad status, anamnes och laboratorieproverna visat avgör vidare handläggning. Om misstanke om nyupptäckt hemolys uppkommer kompletteras ofta utredningen med en DAT (Direkt Antiglobulin Test), järn, kobalamin och folsyra.
Retikulocytos ses i en majoritet av patienter med hemolys. Retikulocytos uppträder några dagar efter att erytropoetin signalerat ökat behov av produktion av röda blodkroppar, och följs efter enstaka dagar av stigande hemoglobin. Retikulocytosen gör att medelcellvolymen (MCV) tenderar att stiga (≥ 100 fl) då MCV är större än hos röda blodkroppar.
Laktatdehydrogenas, är ofta stegrat. LD frisätts från hemolyserade röda blodkroppar.
Bilirubin, okonjugerat, är ofta stegrat och beror på nedbrytningen av röda blodkroppar.
Haptoglobin i plasma binder fritt hemoglobin från hemolyserade röda blodkroppar och är en mycket känslig markör för hemolys (framföra allt i avsaknad av inflammation, då haptoglobin är ett akutfasprotein).
Hematologisk konsultation bör ske vid alla nyupptäckta hemolytiska anemier. Dels för att det snabbt kan bli akut sämre, men också för att det inte sällan föranleder utredning av bakomliggande orsak.
BEHANDLING
Vid grav anemi kan behandling med blodtransfusion krävas innan hemolys identifierats, eller dess etiologi fastställts.
På grund av de olika patofysiologiska orsakerna till hemolytisk anemi, är det givetvis svårt att ge generella behandlingsråd. Vissa tillstånd nedan behöver dock behandlas akut varför behandlingsförslag indelas efter diagnos.
Varm autoimmun hemolys
Om misstanke (prover tydande på hemolys samt DAT-positiv) ges kortison i hög dos, prednisolon 1-2 mg/kg (parenteralt t ex Solu-Medrol 100-150 mg x 1 i.v. eller Betapred 12-16 mg x 1 i.v.). Dosen bibehålls till dess LD och bilirubin sjunker samt Hb stiger, och trappas därefter ut under lång tid (3 - 4 mån).
Traditionellt har man varit återhållsam med blodtransfusion p g a risken för transfusionsreaktioner. Vid en grav anemi som leder till en medicinsk kritisk situation ska inte blodtransfusion undanhållas. Indikationen för transfusion är individuell, men vid Hb-nivåer i 60-nivån är det oftast indicerat. Diskutera med blodcentralen innan och gör eventuellt ett biologiskt förprov (=in vivo) (ca 25 ml blod tillförs, därefter mycket långsam dropptakt – om ingen reaktion inom 20 minuter: fortsätt transfusionen). När köldantikroppar är inblandade måste blodet ges med värmare. På senare tid har man dock blivit mer generös med blodtransfusion vid autoimmun hemolys.
Andra akuta behandlingar för att möjliggöra blodtransfusioner hos patienter med antikroppar som ibland kan behöva tillgripas är immunglobulinbehandling (0,4 - 0,5g/kg/dag i 3 - 5 dagar); plasmabyte eller metylprednisolon.
I aggressiva fall kan man överväga tillägg av Rituximab till första linjens behandling (effekt inom några enstaka veckor).
Transfusionsreaktion
Nyligen erhållen blodtransfusion bör föranleda misstanke om akut transfusionsreaktion; transfusion senaste veckorna kan tyda på en försenad transfusionsreaktion. Individer med akut intravasal hemolys såsom vid akut transfusionsreaktion bör erhålla vätska för att minska risken för akut njursvikt (sekundärt till restprodukter från hemolysen), hyopotoni och DIC. Utredningen kan ske parallellt ske med transfusionsmedicinare.
Allvarlig icke-immun hemolys
Upprätthåll adekvat diures för att undvika njurskada på grund av hemoglobinuri (ge kristalloida lösningar, t ex Ringeracetat). Ställningstagande till blodtransfusion(er).
TTP
Numera oftare benämnt trombotisk mikroangiopati kännetecknas av hemolytisk anemi (DAT-negativ), sänkta trombocyter och i varierande grad: feber, njurpåverkan och påverkad neurologi. Prov för ADAMT-13 kan vägleda.
Plasmaferesbehandling är effektiv och skall påbörjas vid misstanke – diskutera akut med hematolog- eller njurmedicinjour för fortsatt handläggning!
DIC
Oftast svårt sjuk patient och handläggningen får diskuteras i samråd med IVA/narkosjour.
Köldagglutininsyndrom
Om transfusion är nödvändig – använd blodvärmare. Svarar ofta dåligt på kortisonbehandling.
PNH
Ofta patient med samtidig atypisk trombos, eller associerad benmärgssjukdom. Symtom från glatt muskulatur kan förekomma (dysfagi, buksmärtor). Skov kan utlösas av infektioner. Komplementinhibitorer finns tillgängliga.
Mikroangiopatiska hemolyser
+/- trombocytopeni, är DAT-negativa hemolyser där man ser fragmenterade röda blodkroppar i blodutstryk. Röda blodkroppar går sönder i de små blodkärlen. Bilden är den som vid t ex prostetiska hjärtklaffar eller maratonlöpning men går inte sällan även med trombocytopeni vilket är karaktäriserande för syndromet som kallas trombotisk mikroangiopati (TMA). Vid TMA ses endotelaktivering och trombotisering ledande till hemolys, trombocytopeni och organsvikt. Utlösande orsak kan var läkemedel eller cancer och behandlingen inriktas mot utlösande orsak. Till skillnad från DIC är övriga koagulationsfaktorer/fibrinolysen inte engagerande.
UPPFÖLJNING/BEHANDLINGSKONTROLL
Hemolysgrad och behandlingseffekt kan förutom med Hb följas med regelbunden provtagning av retikulocyter, bilirubin och LD.
Förutom de hemolytiska tillstånd som behöver akut behandling enligt ovan, kan man i lugnare tempo och efter kontakt med hematolog planera fortsatt behandling samt utredning/omhändertagande.
ICD-10
Andra specificerade hereditära hemolytiska anemier D58.8
Hereditär hemolytisk anemi, ospecificerad D58.9
Läkemedelsutlöst autoimmun hemolytisk anemi D59.0
Andra autoimmuna hemolytiska anemier D59.1
Förvärvad hemolytisk anemi pga köldantikroppar D59.1A
Förvärvad hemolytisk anemi pga värmeantikroppar D59.1B
Förvärvad hemolytisk anemi, autoimmun UNS D59.1X
Läkemedelsutlöst icke autoimmun hemolytisk anemi D59.2
Hemolytiskt-uremiskt syndrom D59.3
Andra icke autoimmuna hemolytiska anemier D59.4
Andra förvärvade hemolytiska anemier D59.8
Förvärvad hemolytisk anemi, ospecificerad D59.9
Referenser
Constance Guillaud, Valentine Loustau, Marc Michel. Hemolytic anemia in adults: main causes and diagnostic procedures. Expert Rev Hematol. 2012 Apr;5(2):229-41. Länk
H S Ballard. The hematological complications of alcoholism. Alcohol Health Res World. 1997;21(1):42-52. Länk
Berentsen S, Barcellini W. Autoimmune Hemolytic Anemias. N Engl J Med. 2021 Oct 7;385(15):1407-1419. Länk
Fatone, M.C., Cirasino, L. Practical therapy for primary autoimmune hemolytic anemia in adults. Clin Exp Med (2022). Länk
Thomas MR, Scully M. How I treat microangiopathic hemolytic anemia in patients with cancer. Blood. 2021 Mar 11;137(10):1310-1317. Länk
