Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.
Vissa delar av vår nya webbplats är fortfarande under färdigställande och beräknas vara klart inom kort, vi ber om ert tålamod med eventuella störningar.
Vill du komma i kontakt med oss kan du maila till hej@internetmedicin.se.

Mastocytos

FÖRFATTARE

Överläkare Mattias Mattsson, Hematologmottagningen/Akademiska Sjukhuset

GRANSKARE

Docent Stig Attvall, Diabetescentrum/SU/Sahlgrenska Universitetssjukhuset

UPPDATERAD

2020-05-05

SPECIALITET
INNEHÅLL




BAKGRUND
 

Mastocytos är en grupp sjukdomar som orsakas av ökad tillväxt och ansamling av klonala mastceller i hud och/eller inre organ. De är relativt ovanliga med en samlad incidens på sannolikt knappt 100 nya fall/år i Sverige. De är, med enstaka undantag, inte ärftliga. De flesta fall av mastocytos har en god prognos, men med ibland svårtolkade symtom, som kan ha stor påverkan på livskvalitet (1).

I enstaka fall ses aggressiv mastcellssjukdom, och i mycket sällsynta fall leukemisk, med allvarlig prognos.
Symtomen av mastocytos kan vara mycket heterogena och varierar beroende på vilka organ som är involverade, graden av frisättning av mediatorsubstanser samt effekten av dessa. Vissa patienter har milda symtom, eller inga alls, medan andra har uttalade besvär. För att förstå symtombilden vid mastocytos är det viktigt att förstå mastcellens normala funktion.


Mastcellen

Mastcellen är en celltyp i det ospecifika, medfödda immunförsvaret som är viktig för att bekämpa parasiter, fr a maskar, men som även har en roll vid t ex bekämpandet av bakterier.

Mastcellens stamcell finns i benmärgen. Omogna mastceller cirkulerar i blodet, varifrån de vandrar ut till olika organ, till exempel huden, mag-tarmkanalen, andningsvägar och levern där de mognar ut.

Normalt styrs mastcellens delning och differentiering av en tillväxtfaktor (stamcellsfaktor, SCF) som stimulerar receptorn KIT på mastcellens yta. Vid systemisk mastocytos har i > 90 % av fallen patienten en aktiverande mutation i KIT D816V (långa armen av kromosom 4) vilket leder till okontrollerad tillväxt och defekt funktion (2).

Mastcellen lagrar i sina granula en stor mängd pro-inflammatoriska substanser såsom histamin, cytokiner, tryptas, prostaglandiner m fl. Vid olika sorters stimulering av mastcellen frisätts dessa, s k mediatorfrisättning.

Mastcellen är involverad i patogenesen till bl a allergiska och inflammatoriska tillstånd. Vid allergiska tillstånd leder bindning av IgE-antikroppar till dess IgE-receptor till degranulering och mediatorfrisättning. Mediatorfrisättning kan också triggas av en mängd andra stimuli (värme, kyla, tryck, stress, m m).

 

Indelning

Kutan mastocytos

Mastocytos med enbart hudengagemang. Är den vanligaste formen av mastocytos hos barn. Dessa har nästan aldrig systemsjukdom. Hos vuxna har > 80 % av patienterna med hudengagemang systemisk mastocytos.

Tre huvudformer ses:
 

  • Makulopapulär kutan mastocytos (MPCM), också benämnt urticaria pigmentosa
  • Diffus kutan mastocytos
  • Mastocytom

Systemisk mastocytos

Andra organ än huden är engagerade. Huden är dock ofta engagerad samtidigt (80 % av fallen).

Systemisk mastocytos kan i sin tur delas in i:
 

  • Indolent systemisk mastocytos (ISM)
     
  • Systemisk mastocytos associerad med annan hematologisk sjukdom (SM-AHN)
     
  • Smouldering systemisk mastocytos (SSM)
     
  • Aggressiv systemisk mastocytos (ASM)
     
  • Mastcellsleukemi (MCL)

Denna indelning baseras på ev påvisande av s k B- och C-kriterier. Vid ISM får det finnas högst ett B-kriterium och inga C-kriterier. Vid SSM ses förekomst av minst 2 B-kriterier (infiltrationsgrad i benmärg > 30 %, s-tryptas > 200 ng/ml, dysmyelopoes, organomegali utan organdysfunktion) utan samtidiga C-kriterier. Vid SM-AHN, ASM och MCL ska det påvisas minst ett C-kriterium (cytopenier, hepatopati, hypersplenism, malabsorption med hypoalbuminemi eller svår skelettsjukdom).

Systemisk mastocytos skall enligt WHO-klassifikationen (3) skiljas från tumörer i blod/lymfa som kan ge ökat antal mastceller, t ex myeloproliferativa sjukdomar (MPN).

 

Idiopatiskt mastcellsaktiveringssyndrom – MCAS

Mastcellsaktivering med mediatorfrisättning ses vid klonala mastcellssjukdomar (mastocytos) och allergiska reaktioner. I sällsynta fall uppvisar patienter symtom kopplade till mastcellsaktivering utan påvisad underliggande klonal mastcellssjukdom eller allergi. Detta ses vid s k idiopatiskt mastcellsaktiveringssyndrom (MCAS).

Man har föreslagit kriterier för idiopatiskt mastcellsaktiveringssyndrom enligt nedan (4):
 

  • Allvarliga återkommande symtom engagerande minst två organsystem och förenliga med mediatorfrisättning (ofta anafylaxi)
     
  • Signifikant stegring av s-tryptas från baselinevärdet (baseline x 1,2 + 2 ng/ml) i samband med aggraverade symtom
     
  • Effekt av given anti-mediatorbehandling

Då symtomen kan vara varierande och svårtolkade när misstanke om MCAS uppkommer, är det av stor vikt att samtidigt utreda, och om möjligt utesluta andra, vanligare orsaker till patientens besvär.


 

SYSTEMISK MASTOCYTOS
 

Diagnos

Systemisk mastocytos är en kriteriediagnos där 1 "major criterium" kombinerat med 1 ”minor criterium” alternativt 3 "minor criteria" ger diagnos.

Major criterium
 

  • Multifokala täta infiltrat (> 15 mastceller i aggregat) i benmärg och/eller andra organ

Minor criteria
 

  • Infiltrat av mastceller (som inte uppfyller huvudkriteriet) men där > 25 % är formförändrade (spolformade) eller omogna
     
  • Mutation av KIT D816V i benmärg, blod eller annat organ
     
  • Mastceller i blod, benmärg eller annat organ som är CD2+ och/eller CD25+ i tillägg till normala mastcellsmarkörer
     
  • Basalt s-tryptas > 20 ng/ml uppmätt vid flera tillfällen


SYMTOM OCH KLINISKA FYND
 

Symtom och kliniska fynd varierar mycket mellan olika patienter (5, 6). Dels beroende på mekanismen bakom symtom (mediatorfrisättning eller direkt vävnadsskada), dels på vilka organ som är påverkade av det ökade antalet mastceller. Vid mediatorfrisättning är histamin den mest kända mediatorn och är en substans som ger symtom både lokalt och systemiskt.
 

  • Mediatorfrisättning/Allergi
    Vid generell mediatorfrisättning kan patienten få symtom såsom flush, huvudvärk, ångestkänsla, urtikaria, hudklåda och som mest uttalat anafylaxi med andnings- och cirkulationspåverkan.

    Mediatorfrisättning kan som nämnts utlösas av en mängd olika stimuli (värme, kyla, fasta, stress, insektsbett, läkemedel m m). Vid reaktion på t ex läkemedel och insektsbett kan reaktionerna både vara IgE-medierade eller icke-IgE-medierade.

    Mastocytospatienter kan få livshotande överkänslighetssymtom (quinckeödem och anafylaxi) av geting- eller bistick vilket är en av de mest fruktade komplikationerna till sjukdomen.
     
  • Hud
    MPCM (el. urticaria pigmentosa) är hos vuxna oftast lokaliserat till bålen, låren och överarmar. Ansiktet är sällan drabbat. Dariers tecken är ofta positivt (rodnad och svullnad efter strykning med t ex tungspatel över område med mastcellsinfiltration).

    Klåda och temperaturkänslighet är ofta patientens dominerande symtom, men det förekommer att patienten ej har några hudsymtom alls.

    Sjukdomens utbredning i hud är ej relaterad till ökad mastcellmassa i inre organ och en klinisk iakttagelse är att patienter med hudengagemang verkar ha lägre risk för anafylaxi.

    Hos barn är mastcellsökningen oftast endast lokaliserad till hud och går i de flesta fall i regress i samband med puberteten.

    Svenska och danska data tyder på att patienter med mastocytos har en något ökad risk för utvecklande av malignt melanom.
     
  • Mag-tarmkanal och lever
    Mastcellsinfiltration samt mediatorfrisättning från magtarmkanalens mastceller kan leda till magknip, gastrit, diarré och i avancerade fall malabsorption och avmagring. Vid avancerad sjukdom kan ökad mängd mastceller i lever ge fibros, cirros och hepatomegali.
     
  • Skelett
    Mediatorsubstanser kan orsaka accelererad/prematur osteoporos. Kotfrakturer i yngre medelålder förekommer. Vid avancerad sjukdom kan även ses fokala osteolytiska och osteosklerotiska förändringar och patienten kan lida av periostala smärtor.
     
  • Benmärg
    Vid indolent SM ses inga störningar i benmärgens funktion. Vid avancerad sjukdom (ASM, SM-AHN och MCL) kan benmärgssvikt uppstå med anemi, trombocytopeni och granulocytopeni.
     
  • Neuropsykiatiska symtom
    Mastceller innehåller neurotransmittorer (t ex serotonin) samt cytokiner (t ex TNF-α) och kemokiner vilket sannolikt är orsaken till att ångest och depressiva symtom är överrepresenterat hos denna patientgrupp.


DIAGNOSIK OCH UTREDNING - VUXNA
 

När föreligger indikation för utredning avseende systemisk mastocytos?

Vid konstaterad kutan mastocytos hos vuxna har majoriteten systemisk sjukdom. Rådet idag är därför att alla vuxna patienter med mastcellsinfiltration i huden bör genomgå basalutredning avseende systemisk mastocytos. Då barn sällan har systemisk sjukdom gäller detta råd inte dem.

Att misstänka mastocytos är svårare vid symtom orsakade av mastcellsmediatorer vid avsaknad av hudsymtom.

Symtom som bör misstänkas kunna vara orsakade av mastceller är flera och divergerande:
 

  • Anafylaktiska reaktioner utan utlösande orsak eller på insektsbett (speciellt geting), läkemedel eller födoämnen
     
  • Oförklarade vasovagala synkope-presynkope-attacker
     
  • Takykardi samt flushsymtom och/eller svettningar utan annan förklaring
     
  • Besvärande mag-tarmsymtom med magkramper, diarré och illamående utan annan förklaring
     
  • Oförklarad tidig eller uttalad osteoporos och/eller osteoskleros

Vid stark eller mycket stark klinisk misstanke bör basalutredning avseende systemisk mastocytos genomföras. Vid svagare klinisk misstanke kan analys av basalt s-tryptas (utred vidare om förhöjt) och analys av mutation i KIT (D816V) i blod användas som screening.


Basal utredning
 

  • Noggrann anamnes, status samt basala labbprover, inklusive s-tryptas
     
  • Benmärgsprov innefattande aspirat för morfologisk bedömning och flödescytometri samt Jamshidibiopsi, vilket är viktigt för att inte missa huvudkriteriet

    Vid flödescytometri ska det analyseras eventuellt aberrant uttryck av CD2 och CD25 på mastcellerna. Prov tas för mutationsanalys av KIT (D816V) på benmärg, analys bör genomföras med högkänslig PCR-metod då allelfrekvensen ofta är låg.
     
  • Vid misstanke om annat påverkat organ tas biopsi med specifik frågeställning – mastocytos – till patologen

Utredning vid konstaterad systemisk mastocytos

Värdera förekomst av eventuella B- och/eller C-kriterier.
 

  • Bentäthetsmätning
    DXA
     
  • CT thorax/buk alt ultraljud
    Värdera lymfadenopati och/eller splenomegali. Bedömning av skelettstruktur inom tillämpliga delar av skelettet.
     
  • Gastroskopi och koloskopi med biopsi
    Vid gastrointestinala symtom. Viktigt med strukturerad biopsering samt specifik frågeställning till patologen för adekvata färgningar även vid normala makroskopiska fynd.
     
  • Allergologbedömning
    Utredning av eventuell IgE-medierad allergi. Råd och instruktioner till de som utrustas med adrenalinpenna.

    Individuell rådgivning för att undvika utlösande faktorer (triggers). Det finns en stor variation mellan olika personer vad som kan utlösa symtom. Råd samt listor över vad man bör undvika bör individualiseras så mycket som möjligt.


TERAPI
 

Symtomatisk behandling (5, 6)
 

  • H1-blockerare
    Icke sederande antihistamin (H1-blockerare) som t ex desloratadin (Desloratadin, Dasselta, Aerius) eller cetirizin (Zyrlex, Cetirizin) 1-2 tabletter per dag. Hydroxizinhydroklorid (Atarax) fungerar bra till natten.
     
  • H2-blockerare
    Vid gastrointestinala symtom kan H2-antagonister som minskar produktionen av magsyra vara av värde. För närvarande rekommenderas famotidin (Famotidin, Pepcid) då produkter innehållande ranitidin är indragna.
     
  • Leukotrienhämmare (Montelukast [lp title="Singulair"]Singulair[/lp])
    Främst vid symtom från andningsvägar men kan även ha effekt t ex vid GI-symtom
     
  • Natriumkromoglikat (Lomudal G.I.)
    Kan lindra gastrit, illamående och diarré. Informera om att vissa patienter upplever förvärring av symtom. Viktigt med tidpunkterna i förhållande till måltid då medicinen intas (15 minuter före måltid).
     
  • Bisfosfonat (zoledronsyra, pamidronat)
    Ges tillsammans med kalcium och vitamin vid konstaterad osteoporos. Vid utebliven effekt kan denosumab (Prolia) övervägas.
     
  • Acetylsalicylsyra
    Kan ha effekt vid angioödem och flush under förutsättning att man testat att patienten tål dessa preparat.
     
  • SSRI-preparat
    Vid depressiva och/eller ångestsymtom.
     
  • Adrenalin autoinjektor
    Patienter, som bedöms ha risk för anafylaxi, ska på vid indikation utrustas med adrenalinpenna (Anapen, Epipen, Jext, Emerade), se behandlingsöversikter Anafylaxi - vuxna och Anafylaxi - barn. Patienten utrustas även med betametason (Betapred) att ta mot senreaktion.
     
  • Hyposensibilisering
    Vid anafylaxi och konstaterad geting- eller biallergi så är hyposensibilisering indicerad. Det rekommenderas förlängd behandling (livslång).
     
  • Anti-IgE-antikropp
    Mindre studier har beskrivit effekt av omalizumab (Xolair) till patienter med återkommande svåra symtom (t ex anafylaxier) som inte svarat på annan behandling.
     
  • Ljusbehandling
    I dagsläget rådes till stor försiktighet med tanke på misstanke om ökad risk för malignt melanom hos patienter med mastocytos. Kan vara aktuellt efter noggrant övervägande.

Minska antalet mastceller

Så kallad cytoreduktiv behandling är i många fall indicerat vid avancerade former av systemisk mastocytos, medan det är aktuellt endast i ett fåtal fall av indolent systemisk mastocytos med svåra symtom som inte svarar på symtomatisk behandling.
 

  • Alfa-interferon
    Vid svåra symtom av indolent systemisk mastocytos eller vid aggressiv systemisk mastocytos är alfa-interferon (IntronA, Roferon-A, PegIntron) ett alternativ. Behandlingen ges som subkutana injektioner. Behandling med alfa-interferon kan ges som kontinuerlig långtidsbehandling om tecken på behandlingssvar och tolerabla biverkningar. Vanligaste biverkan är feber (störst risk i början av behandlingen), trötthet och nedstämdhet (7).
     
  • Kladribin (Litak)
    Är ett alternativ vid behandlingskrävande sjukdom främst vid aggressiv mastocytos. Kladribin är ett cytostatikum som ges subkutant i 5 dagar och upprepas varje månad upp till cirka 6 gånger. Kladribin ger ofta symtomlindring och objektiva tecken på förbättring av hud samt sänkta tryptasnivåer men är inte botande. Kladribin har biverkan i form av oftast snabbt övergående neutropeni, men också mer långvarig immunsuppression p g a påverkan på T-celler som ger risk för opportunistiska infektioner (8).
     
  • Midostaurin (Rydapt)
    Är en hämmare av ett flertal tyrosinkinaser inkluderande KIT. Midostaurin ges som peroral behandling och har nyligen visat effekt hos ca 60 % av svårt sjuka patienter (9) med systemisk mastocytos, dock med mycket få kompletta remissioner och ingen visad effekt på överlevnad. Midostaurin är sedan 2018 godkänt i Sverige för behandling av ASM, SM-AHN eller MCL. Vid eventuellt övervägande av insättande bör detta diskuteras med CoE för mastocytos i Sverige (se nedan).
     
  • Imatinib (Glivec)
    Imatinib har ett mycket begränsat värde eftersom de > 90 % av patienterna som har KIT-mutationen D816V inte svarar på behandlingen. Kan vara aktuellt vid andra mutationer i KIT (transmembrana delen) och svåra symtom.
     
  • Allogen stamcellstransplantation
    Vid aggressiv mastocytos med eller utan annan blodsjukdom samt vid mastcellsleukemi är allogen stamcellstransplantation en möjlighet. Detta om patienten bedöms tåla behandlingen och prognosen av grundsjukdomen är allvarlig.

Hydroxyurea (Hydrea) och dasatinib har ingen plats i behandlingen av mastocytos idag.

Studier pågår med mer selektiva hämmare av KIT, t ex Avapritinib och Masitinib. Inget av dessa preparat är tillgängliga i rutinsjukvård idag.


 

SPECIELLA SITUATIONER
 

Kirurgi och anestesi (10)

Risken för mediatorfrisättning vid anestesi och kirurgi är förhöjd vid mastocytos men bör inte innebära kontraindikation för genomförande.

Viktigt är att operatör och anestesiolog känner till patientens sjukdom väl och är förtrogna med de manifestationer mediatorfrisättning kan ge. Rekommendationen är så minimalinvasiv kirurgi som möjligt, och att man undviker negativ energibalans, nedkylning eller uppvärmning av patienten.

Om möjligt bör allergiutredning vara genomförd och analys av lämpliga anestesimedel gjord. Vidare bör patienten vara förbehandlad med histaminreceptorblockerare och man kan även överväga steroider preoperativt. Morfin är vanlig orsak till mediatorfrisättning och bör undvikas medan lidokain generellt sett verkar vara ett säkert lokalanestetikum hos dessa patienter.

 

Graviditet och förlossning (11)

Kvinnor med mastcellssjukdom bör inte avrådas från graviditet.

Något tydligt samband med sjukdomsaktivitet vid mastocytos och graviditet har inte setts, inte heller någon ökad risk för missbildningar eller spontanabort.

I en större spansk studie sågs ingen skillnad i risk mellan vaginal förlossning och sectio. Inte heller epiduralanestesi var förenat med någon ökad risk. Även oxytocin för start av värkarbete verkar vara säkert.

Analogt med fallet vid kirurgi är det viktigt med information till ansvarig obstetriker om tillståndet.


 

PROGNOS
 

Prognosen är oftast god. Majoriteten av mastocytospatienter (ISM), har som regel normal förväntad överlevnad. Vid SM-AHN, ASM och mastcellsleukemi är prognosen sämre, men med stor individuell variation. Nya prognostiska markörer är under utveckling för att värdera risk hos dessa patienter, där mutationsanalyser (ASXL1, SRSF2, RUNX1) kan vara av värde.

Mastocytos i hud hos barn försvinner oftast i samband med puberteten.


 

CENTER OF EXCELLENCE, MASTOCYTOS (CoE)
 

Det finns två centra i Sverige som är ackrediterade ”center of excellence” av ECNM (European competence network on mastocytosis) och deltar i samarbetet i detta europeiska nätverk.

Dessa finns vid Akademiska sjukhuset, Uppsala och Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm.

Vid dessa centra finns samlat specialister (allergologi, dermatologi, endokrinologi, hematologi, mag-tarm sjukdomar, patologi, radiologi samt preklinisk forskning) med kunskap om mastocytos.

Vid dessa centra utreds misstänkt mastocytos och diagnostiserade patienter behandlas samt följs upp. Vidare bedrivs forskning, registrering (mastocytosregister i INCA) och utvecklingsarbete.


 

NATIONELLA RIKTLINJER
 

Januari 2019 publicerades de första svenska nationella riktlinjerna för systemisk mastocytos. Dessa är utarbetade av Svenska mastocytosgruppen, involverande representanter för olika specialiteter som är engagerade i utredning och behandling av mastcellsjukdomar (allergologi, dermatologi, endokrinologi, gastroenterologi, genetik, hematologi, patologi, psykiatri).

De nationella riktlinjerna finns tillgängliga via: www.sfhem.se/riktlinjer

 

BILDARKIV
 

Länk till www.dermis.net



ICD-10

Urticaria pigmentosa Q82.2A
Histiocyt- och mastcellstumörer av osäker och okänd natur D47.0

 

Referenser
 

  1. Socialstyrelsen. Sällsynta hälsotillstånd. Mastocytos. Länk
     
  2. Arock M, Sotlar K, Akin C et al. KIT mutation analysis in mast cell neoplasms: recommendations of the European Competence Network on Mastocytosis. Leukemia. 2015 Jun;29(6):1223-32. Länk
     
  3. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127:2391–405. Länk
     
  4. Valent P, Akin C, Bonadonna P. Proposed Diagnostic Algorithm for Patients with Suspected Mast Cell Activation Syndrome. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Apr;7(4):1125-1133. Länk
     
  5. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2019 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol. 2019 Mar;94(3):363-377. Länk
     
  6. González-de-Olano D, Matito A, Orfao A et al. Advances in the understanding and clinical management of mastocytosis and clonal mast cell activation syndromes. F1000Res. 2016 Nov 14;5:2666. Länk
     
  7. Lim KH, Pardanani A, Butterfield JH et al. Cytoreductive therapy in 108 adults with systemic mastocytosis: Outcome analysis and response prediction during treatment with interferon-alpha, hydroxyurea, imatinib mesylate or 2-chlorodeoxyadenosine. Am J Hematol2009;84:790–794. Länk
     
  8. Barete S, Lortholary O, Damaj G et al. Long-term efficacy and safety of cladribine in adult patients with mastocytosis. Blood 2015;126:1009-16. Länk
     
  9. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI et al, Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 2016; 374:2530-41. Länk
     
  10. Matito A, Morgado JM, Sánchez-López P et al. Management of Anesthesia in Adult and Pediatric Mastocytosis: A Study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) Based on 726 Anesthetic Procedures. Int Arch Allergy Immunol. 2015;167(1):47-56. Länk
     
  11. Matito A, Álvarez-Twose I, Morgado JM et al. Clinical impact of pregnancy in mastocytosis: a study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in 45 cases. Int Arch Allergy Immunol. 2011;156(1):104-11. Länk
     
  12. Jawhar M, Schwaab J, Schnittger S, et al. Additional mutations in SRSF2, ASXL1 and/or RUNX1 identify a high‐risk group of patients with KIT D816V(+) advanced systemic mastocytosis. Leukemia.2016; 30: 136‐ 143. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev