Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) hos barn och ungdomar, behandling

BAKGRUND
 

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) utgörs av,
 

• Crohns sjukdom (CD) – en kronisk inflammation med aftösa sÃ¥r som segmentellt drabbar hela mag-tarmkanalen frÃ¥n mun till anus. Inflammationen kan involvera alla vägglager. Fistlar och perianala abscesser förekommer.
   
• Ulcerös kolit (UC) – drabbar i första hand det ytliga slemhinneskiktet frÃ¥n rektum och proximalt därom t o m delar av eller hela kolon. Makroskopiskt normal rektumslemhinna utesluter inte UC.
   
• Icke klassificerbar IBD (IBDU) – kolit som trots utredning ej kunnat klassificeras som CD eller UC, och där infektion, mikroskopisk kolit och andra differentialdiagnoser uteslutits.
   
• Mikroskopisk kolit – inkluderar kollagen kolit och lymfocytär kolit. Ovanligt hos barn.

Extraintestinala manifestationer som kan förekomma vid IBD (behandling täcks ej i detta PM):
 

• Lever/pankreas - Skleroserande kolangit/autoimmun hepatit/overlap, pankreatit
• Ögon – Episklerit, uveit, irit
• Leder - Artrit, ankyloserande spondylit, sacroilit
• Hud - Pyoderma gangrenosum, erytema nodosum, orofacial granulomatos
• Ökad trombosbenägenhet

För mer information om IBD:
 

UTREDNING
 

Anamnes: hereditet, epidemiologi, tidigare sjukdomar, tillväxtkurva, pubertetsutveckling

Fråga efter:
 

• Ändrade avföringsvanor?
• Antal avföringar per dygn?
• Tarmtömning nattetid?
• Avföring med stickande lukt, blod- och/eller slemtillblandning, lösare konsistens?
• Sekret frÃ¥n anus utan tömning av feces? Besvär frÃ¥n ändtarmen?
• Buksmärtor- när, var, hur? Efter mÃ¥ltid? I samband med tarmtömning?
• ViktnedgÃ¥ng?
• Tillväxthämning? Begär in vikt- och längdkurvan frÃ¥n skolhälsovÃ¥rden.
• Försenad pubertet?
• Feber?
• Trötthet, skolfrÃ¥nvaro, inställda fritidsaktiviteter?
• Ledbesvär?
• Svullnader i hud eller utslag?
• Aktuella läkemedel (NSAID kan ge förhöjda värden av f-calprotectin och kan ocksÃ¥ utlösa mag-tarmbesvär)
  
  

Klinisk undersökning: var uppmärksam på extraintestinala symptom
 

• MunhÃ¥la: afte?
• Läppar: granulom? svullnad? sÃ¥r? sprickor?
• Buk: lever- /mjältförstoring? ömmande resistens?
• Anus: fissur, fistel, abscess?
• Hud: erytema nodosum? pyoderma gangrenosum?
• Leder: artrit? spondylit?
• Ögon: tecken till episklerit? irit? uveit?
• Nutritionsstatis?
• Pubertetsstadium?
  
  

Laboratorieanalyser
 

Klinisk kemi

• Blodstatus inkl B-celler, ferritin, transferrinreceptor , CRP, SR, bilirubin ASAT, ALAT, GT, ALP, PK, albumin, pankreasamylas, kreatinin, S-IgA, S-proteinelektrofores
• Faeces-Calprotectin, ev Faeces-Hb
  

Immunologi

• Serologiska markörer för celiaki
  – Transglutaminasantikroppar (TGA)

Infektionsprover

• Avföringsprov för
  – Odling - Salmonella, Yersinia, Campylobacter och Shigella
  – Toxinbildande Clostridium difficile
  – Cystor och maskägg
  - Ev. Enterohemorragisk Escherichia Coli (EHEC), kan övervägas om blod i avföring
  
  
• Yersinia-serologi

Endoskopi med biopsier är grunden för diagnostik
 

• BÃ¥de övre och nedre endoskopi bör utföras under djup sedering eller narkos:
  
  - Gastroskopi: Biopsier tas även om slemhinnan ser normal ut. Fyra biopsier tas från mellersta/distala duodenum och två från vardera bulb, antrum, korpus, fundus och esofagus, och dessutom från misstänkt patologiska förändringar.
  
  - Koloskopi: Biopsier ska tas även om slemhinnan ser normal ut. Två biopsier tas som rutin från följande platser: Ileum, cekum, ascendens, höger flexur, transversum, vänster flexur, övre resp nedre descendens, övre resp nedre sigmoideum och rektum samt dessutom från misstänkt patologiska förändringar.
  
  

Diagnostik av tunntarm
 

• MR-undersökningar av tunntarm (alternativt kontraströntgen) beställs vid behov efter endoskopi och PAD-svar för differentialdiagnostik mellan UC och CD.
• Kapselvideoendoskopi kan användas vid misstanke om tunntarms-Crohn om inte stenos föreligger.
  
  
  

KRITERIER FÖR DIAGNOS
 

• Crohns sjukdom (CD):
  – Biopsi visar CD i kombination med fynd av CD endoskopiskt eller radiologiskt
       eller
  – Biopsi visar IBD i kombination med fynd av CD endoskopiskt eller radiologiskt
       eller
  – Biopsi visar IBD i kombination med förekomst av fistlar eller perianal abscess.
  
  
• Ulcerös kolit (UC)
  – Biopsi visar UC i kombination med sammanhängande endoskopisk och/eller histologisk utbredning av inflammation i proximal riktning från rektum. Makroskopiskt rektumsparande inflammation kan förekomma hos barn med UC.
  
  
• IBDU
  – Biopsi visar IBD kombinerat med fynd som vid IBD endoskopiskt eller radiologiskt. Trots omfattande utredning med övre och nedre skopier och visualisering av tunntarm med MR/röntgen/videoendoskopi kan den ej klassificeras som CD eller UC.
  
  

Differentialdiagnoser

Följande differentialdiagnoser bör övervägas:
 

• infektiösa koliter,
• allergiska enterokoliter,
• celiaki,
• funktionella mag-tarmproblem inklusive irritable bowel syndrome (IBS),
• polyper i mag-tarmkanalen,
• vaskulit (ovanligt)
• immunbristtillstÃ¥nd (ovanligt)
  
  

BEHANDLING
 

Farmakologisk behandling:

 

5-Aminosalicylater (5-ASA)

Preparat
 

• 5-ASA-preparat (Asacol®, Dipentum®, Salofalk®, Pentasa®, Colazid®).
• Asacol® (pH-utlöst) och Pentasa® (slow release) har effekt bÃ¥de i tunntarm och tjocktarm.
• Sulfasalazin (Salazopyrin®) [500 mg innehÃ¥ller 192 mg, 5-ASA] har huvudsakligen effekt i tjocktarmen.

Indikation
 

• UC och CD med mild/mÃ¥ttlig inflammation och/eller ringa utbredning.
• Allmänt gäller att effekten av 5-ASA är bättre vid UC än vid CD.

Dosering
 

• 5-ASA doseras med 60-80 mg/kg/dygn (delas pÃ¥ tvÃ¥ doseringar dagligen), max 4,8 g/d.
• Sulfasalazin 40-70 mg/kg/dygn delat pÃ¥ 2 doser med maxdos pÃ¥ 4 gr per dag.

Övrigt
 

• Medicineringen trappas upp för att uppfatta biverkningar i tid. Starta med 25 % av slutdosen, öka med 25 % av slutdosen var 4:e dag.
  
  
• Rektal behandling kan användas som singelbehandling med dosering 25 mg/kg/dygn (max 1 g/dygn) vid proktosigmoidit eller som tillägg till peroral behandling. Den maximala kombinerade orala och rektala dosen ska inte överskrida rekommenderad oral dos med mer än 50 % eller vara mer än totalt 6,4 g/dygn.
  
  
• Kontrollera njurfunktionen regelbundet under behandling med 5-ASA.
  
  
  

Steroider
 

Preparat
 

• För peroralt bruk prednisolon tabletter (Prednisolon®) eller budesonid kapslar (Entocort® som utlöses i tunntarm).
   
• För rektalt bruk prednisolon (Pred-Clysma®), budesonid (Entocort®) eller hydrokortison (Colifoam®).
   
• För intravenöst bruk prednisolon (Precortalon aquosum®) eller betametason (Betapred).
  
  

a) perorala steroider
 

Prednisolon

Indikation
- för induktion av remission vid:
 

• Ulcerös kolit med mÃ¥ttlig till kraftig aktivitet.
  
  
• CD med mÃ¥ttlig till kraftig inflammation
  
  
• om exklusiv enteral nutrition inte är ett alternativ.

Dosering
 

• Inled med 1 (-1.5) mg/kg/d, max 40-(60) mg/dygn,med dosering en gÃ¥ng/dygn. Initialdosen bibehÃ¥lls till tydlig förbättring, men ej längre än tvÃ¥-tre veckor.
  
  
• SÃ¥ snart förbättring inträder trappas dosen ned stegvis varje till varannan vecka med 5-10 mg/dygn med mÃ¥lsättning om fortsatt nertrappning och en total behandlingstid pÃ¥ längst 8-11 veckor.
  
  
• Vid behov av mer än 12 veckors kontinuerlig steroidbehandling bör dosering varannan dag ges och annan mer potent antiinflammatorisk behandling övervägas.

Övrigt
 

• Förebyggande protonpumpshämning i magsäcksskyddande syfte bör övervägas vid höga doser av steroider.
  
  
• SömnsvÃ¥righeter kan uppkomma vid högdos steroidbehandling
  
  

Budesonid

Indikation
 

• Förstahandsval vid steroidkrävande ileal eller ileocekal CD med mild-mÃ¥ttlig aktivitetsgrad.

Dosering
 

• (6-) 9 mg/dygn, med bibehÃ¥llen initialdos under 4 (-6) veckor, därefter nedtrappning med 10-14 dagar i varje dossteg, med mÃ¥lsättning om en total behandlingstid pÃ¥ 8-10 veckor.
  
  

b) rektala steroider

Indikation och dosering
 

• Distala koliter: Prednisolon (Pred-Clysma®) rektallösning 31.25 mg (systemeffekt motsvarande ca 15 mg prednisolon) eller budesonid (Entocort®) rektallösning 2 mg till natten i 2-3 veckor, därefter varannan kväll i ytterligare 2-3 veckor.
   
• Proktiter: Hydrokortison (Colifoam®) rektalskum 10%. Ges vid sänggÃ¥endet i 2-3 veckor, därefter varannan kväll i ytterligare 2-3 veckor.
  
  

c) intravenösa steroider

Indikation och dosering

 

• Vid kraftig sjukdomsaktivitet. Prednisolon (Precortalon aquosum®) ges i dosering som vid per oral administrering. Som alternativ kan betametason (Betapred®) ges (där 0,6 mg betametason motsvarar 5 mg prednisolon).
  
  

Immunosuppressiv behandling
 

Azatioprin och 6-mercaptopurin (6-MP)

Preparat
 

• Azatioprin (AZA),); tabl Imurel® eller tabl Azatioprin® 25 mg eller 50 mg.
• 6-merkaptopurin (6_MP): Ex-tempore (sjukhusapoteket Östa sjukhuset) 5 mg/ml (se nedan!)
• Puri-Nethol; Puri-nethol® 50 mg (behöver oftast delas - använd tablettdelare p.g.a. risk för kontaktallergi).
  
  - Azatioprin är ett imidazolderivat av 6-MP. Den exakta verkningsmekanismen är okänd men AZA verkar inhibera proliferation och inducera T-cells apoptos. In vivo sker en snabb nedbrytning till 6-MP och en metylnitroimidazoldel.
  
  - 6-merkaptopurin är en inaktiv pro-drug som verkar cytotoxiskt som purinantagonist efter cellulärt upptag och intracellulär omvandling till tioguaninnukleotider.

Indikation
 

• Kraftig inflammation, omfattande utbredning av inflammation och/eller fistulerande sjukdom. AZA/6-MP kan i dessa fall insättas initialt. AZA bör användas som underhÃ¥llsbehandling vid utebliven remission, täta recidiv eller vid steroidberoende.

Dosering
 

• Innan start görs TPMT-utredning med bestämning av TPMT-genotyp OCH -aktivitet. Tiopurinmetyltransferas (TPMT) är ett enzym som verkar vid nedbrytningen av AZA/6-MP. Beroende pÃ¥ TPMT-nivÃ¥ och genotyp avgörs om fulldos eller reducerad dos ska användas. Vid lÃ¥g nivÃ¥ TPMT är AZA kontraindicerat.
  
  
• Beräkna slutdos utgÃ¥ende frÃ¥n TPMT-utredningen – konsultera v.b. regionens klin farm-laboratorium.
  
  
• Vid normal enzymaktivitet ges Azatioprin 2,0 mg/kg/dygn. Dosen kan ökas till 2,5-3,0 mg vid utebliven effekt och normala labprover.
  
  
• Vid mÃ¥ttligt sänkt enzymaktivitet ges Azatioprin 1,0 mg/kg/dygn. Dosen kan ökas till 1,5 mg/dygn vid utebliven effekt och normala labprover.
  
  
• Dosering för 6-MP är 50 % av de angivna doserna för azatioprin.
  
  
• Vid mycket lÃ¥g enzymaktivitet kan AZA/6-MP ej användas.
  
  
• Effekten av AZA/6-MP inträder efter 12-17 veckors behandling.
  
  
• Serumkoncentration av tioguaninnukleotid (TGN) är korrelerad till den kliniska effekten och kan användas för att styra behandlingen. Vid lÃ¥ga värden skall dosen höjas, vid höga sänkas.
  
  

Biverkningar
 

• Kontroll första 8 veckorna efter insättning: Blodstatus och B-celler, ASAT, ALAT, GT, pankreas-amylas, därefter 1 gÃ¥ng i mÃ¥naden i tre mÃ¥nader och sedan var 3:e mÃ¥nad.
   
• Pankreatit, vanligen inom 4 veckor, kliniskt eller laboratoriemässigt. Preparatet mÃ¥ste sättas ut. När reaktionen avklingat kan 6-MP med lÃ¥ngsam upptrappning prövas istället för AZA.
  
  
• Neutropeni eller lymfopeni. En lätt sänkning kan accepteras. Vid mer uttalad sänkning, sätt ut AZA/6-MP tills proverna Ã¥ter är normala och ge sedan reducerad dos.
  
  

Metotrexat är en specialistbehandling vid CD - kontakta regionklinik.

 

Antibiotika

Preparat
 

• Metronidazole (Metronidazol® och Flagyl®) och ciprofloxacin (Ciprofloxacin® och Ciproxin®)
  
  

Indikationer
 

• Vid Crohns sjukdom
  • Ileit/ileokolit
  • Fistulerande CD
  • Perianal CD
  
  
  
• Vid Ulcerös kolit
  • Pouchit
  • Fulminant skov av UC
    
    

  Dosering
   

  • Metronidazol 10-20 mg/kg och dygn delat i 2-3 doser; max 800-1200 mg/dygn
    
    
  • Ciprofloxacin 20 mg/kg och dygn delat pÃ¥ 2 doser; max 1000 mg/dygn
    
    
  • Duration
    
    - Ileit/Ileokolit CD 4-6 månader
    
    - Perianal och fistulerande CD 2-4 veckor, ev. månadsvis.
    
    - LÃ¥ngtids ciprofloxacin-behandling rekommenderas ej. Byt preparat.

  
  Nutritionsbehandling vid Crohns sjukdom
   

  Komplett flytande kost (FK)- behandling/exklusiv enteral nutrition
  
  Preparat
   

  • För FK-behandling används (för peroralt bruk efter smakpreferens) kompletta sondnäringar baserade pÃ¥ helprotein eller hydrolysat/peptider. Aminosyrebaserade lösningar har inga fördelar.

  Indikation
   

  • Patient i prepubertet eller i pubertet med avstannande vikt/längdtillväxt.
     
  • Patient före prepubertet eller i postpubertet med markant viktnedgÃ¥ng.
     
  • Patient med nydebuterad sjukdom eller skov av sjukdom.

  Behandlingen kan användas oavsett inflammationens lokalisation.
  
   

  Dosering och tillvägagångssätt
   

  • MÃ¥let är att ge 120-140% av rekommenderat dagsintag i form av FK under 6 veckors tid.
     
  • Vid sidan av FK är följande tillÃ¥tet: svagt te, vatten, tuggummi (obs sorbitol kan ge diarré), mintkarameller, isglass.
     
  • PÃ¥gÃ¥ende farmakologisk behandling kan fortsätta.
     
  • Inga farmaka ska nyinsättas inom 2 veckor frÃ¥n start för att underlätta utvärdering av behandlingen.

  Hos nydebuterad patient
   

  

  
  Supplementerande flytande kost-behandling
   

  • Supplementerande FK-behandling kan användas till patienter som har mÃ¥ttlig viktnedgÃ¥ng och till patienter som avslutat komplett FK-behandling.

  
  Biologisk behandling
  
  Preparat och indikation
   

  • Biologisk behandling utgörs av antikroppar som blockerar TNF–α, en proinflammatorisk cytokin
    
    
  • Infliximab (Remicade® - chimär monoklonal antikropp med 25 % musdel och 75 % human del) är godkänt i Sverige för användning:
    
    - aktiv Crohns sjukdom hos barn äldre än 6 år för induktion och underhåll av remission då barnet inte har svarat på konventionell behandling inklusive kortikosteroider, en immunmodulerare och primär nutritionsbehandling ellerhar intolerans mot eller kontraindikation för sådan behandling.
    
    - CD med perianal inflammation/fistlar.
    
    - vid svår aktiv pediatrisk UC som svarat otillräckligt på konventionell behandling inklusive kortikosteroider, immunmodulerande eller har intolerans mot eller kontraindikationer för sådan behandling.
    
    
  • Adalumimab (Humira®) – 100 % human monoklonal antikropp) är sen nov 2012 godkänt för behandling av
    
    - svår, aktiv CD hos barn från 6 år som inte har svarat på konventionell behandling inklusive primär nutritionsbehandling, en kortikosteroid och en immunmodulerare eller som är intolerant mot eller har kontraindikationer mot sådan behandling.
    
    -Alternativ till infliximab vid allergisk eller annan ogynnsam immunologisk reaktion på infliximab
    
    
  • BÃ¥da preparaten är godkända för behandling av ulcerös kolit och Crohns sjukdom hos vuxna.
    
    
  • Diskussion med erfaren kollega rekommenderas innan biologisk behandling till barn med IBD inleds!

  Dosering
   

  • Remicade
    
    - Intravenös infusion 5 mg/kg. Dosen upprepas 2 respektive 6 veckor efter den första infusionen.
    
    - Remicade kan ges som upprepad infusion 5 mg/kg kroppsvikt var 6-8 vecka till särskilt utvalda patienter. Detta bör diskuteras med erfaren kollega.
    
    
  • Humira
    
    - Barn < 40 kg; 40 mg subcutant vecka 0, 20 mg s.c. vecka 2 och sen 20 mg s.c. varannan vecka. Om snabbare effekt behövs så kan dosen dubblas vecka 0 och 2.
    
    - Barn ≥40 kg; 80 mg s.c. vecka 0, 40 mg s.c. vecka 2 och sen 40 mg varannan vecka. Om snabbare effekt önskas så kan 160 mg ges s.c. vecka 0, 80 mg s.c. vecka 2 och sen 40 mg s.c. varannan vecka.
    
    - Vissa patienter med otillräckligt svar kan ha nytta av fortsatt veckovis dosering.

  Övrigt
   

  • Utredning före start av behandling med TNF-alfa-blockerare
    - Lungröntgen för att utesluta TBC-smitta
    - PPD och/eller tuberkulosantigen-test för att utesluta TBC-smitta
    
    

  KIRURGI
   

  Indikationer för kirurgi
   

  • CD
    - Mekanisk ileus eller svår stenos
    - Tarmfistlar
    - Dränering av perianala abscesser
    - Tarmresektion vid bristande längdtillväxt (före pubertet) och avgränsad inflammation i tunntarm
    
    
  • UC
    - Akut skov av ulcerös kolit med toxisk dilatation
    - Steroidberoende extensiv kolit
    
    

  
  
  VACCINATION
   

  Innan man påbörjar immunmodulerande eller TNF -blockerande behandling ska man inventera vilka vaccinationer som getts och immunitet efter vaccination och genomgången varicella. Det rekommenderas att ge påfyllande/nyvaccinering för MPR (levande vaccin (MPR) och varicella (levande vaccin) samt Hepatit A och B.
  
  
  - (avdödat vaccin). Vaccination med levande vaccin måste ske minst 3 veckor innan immunmodulerande behandling startas och tidigast 3 månader efter behandling avslutats (om enbart steroidbehandling givits gäller 1 månad).
  
  
  
   

  ICD-10
  
  Total ulcerös (kroniskt) kolit K51.0
  Ulcerös proktosigmoidit K51.3
  Ulcerös proktit K51.2
  Annan specificerad icke infektiös gastroenterit och kolit K52.8
  Icke infektiös gastroenterit och kolit, ospecificerad K52.9
  Vänstersidig kolit K51.5
  Annan specificerad ulcerös kolit K51.8
  Ulcerös kolit, ospecificerad K51.9
  Annan Crohns sjukdom K50.8
  Crohns sjukdom, ospecificerad K50.9
  Crohns sjukdom i tjocktarmen K50.1
  Crohns sjukdom i tunntarmen K50.0
  Obestämbar kolit K52.3
  
   

  Referenser
   

  Akobeng AK, Gardener E. : Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of medically-induced remission in Crohn's Disease. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25;(1):CD003715.
  
  van Assche G, Dignass A, Reinisch W, van der Woude CJ, Sturm A, De Vos M,Guslandi M, Oldenburg B, Dotan I, Marteau P, Ardizzone A, Baumgart DC, D'Haens G,Gionchetti P, Portela F, Vucelic B, Söderholm J, Escher J, Koletzko S, Kolho KL, Lukas M, Mottet C, Tilg H, Vermeire S, Carbonnel F, Cole A, Novacek G, Reinshagen, M, Tsianos E, Herrlinger K, Oldenburg B, Bouhnik Y, Kiesslich R, Stange E, Travis,S, Lindsay J; European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO).The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of,Crohn's disease: Special situations.J Crohns Colitis. 2010 Feb;4(1):63-101.
  
  de Bie CI, Paerregaard A, Kolacek S, et al. Disease phenotype at diagnosis in pediatric Crohn's disease: 5-year analyses of the EUROKIDS registry. Inflamm Bowel Dis. 2012 May
  
  J. Markowitz, K. Grancher, N. Kohn, M. Lesser and F. Daum, A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohn's disease. Gastroenterology 119 (2000), pp. 895–902.
  
  Turner D, Levine A, Escher JC, et al. Management of Pediatric Ulcerative Colitis: Joint ECCO and ESPGHAN Evidence-based Consensus Guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Sep;55(3):340
  
  Turner D, Travis SP, Griffiths AM, et al. Consensus for managing acute severe ulcerative colitis in children: a systematic review and joint statement from ECCO, ESPGHAN, and the Porto IBD Working Group of ESPGHAN. Am J Gastroenterol. 2011 Apr;106(4):574-88. Epub 2011 Jan 11.
  
  Veereman-Wauters G, de Ridder L, Veres G, et al.
  
  Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Jun;54(6):830-7
  Risk of infection and prevention in pediatric patients with IBD: ESPGHAN IBD Porto Group commentary.
  
  Vårdprogram för IBD hos barn och ungdom – Barnläkarföreningens Sektion för gastroenetrologi/hepatologi/nutrition http://www.blf.net/gastro/vardprogram/vardprogram_reg.html
  
  Levine A, Koletzko S, Turner D, et al. The ESPGHAN Revised Porto Criteria for the Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease in Children and Adolescents..J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013 Nov 13. . [Epub ahead of print]