Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.
Vissa delar av vår nya webbplats är fortfarande under färdigställande och beräknas vara klart inom kort, vi ber om ert tålamod med eventuella störningar.
Vill du komma i kontakt med oss kan du maila till hej@internetmedicin.se.

X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit (XLH)

FÖRFATTARE

Överläkare Sigridur Björnsdottir, Vuxenendokrinmottagningen/Karolinska Universitetssjukhuset Solna

Professor, barnläkare Ola Nilsson, Barnkliniken, Universitetssjukhuset i Örebro/Barnendokrinmottagningen Astrid Lindgrens Barnsjukhus

GRANSKARE

Professor Anders Fasth, Avdelningen för pediatrik/Institutionen för kliniska vetenskaper/Sahlgrenska akademin

UPPDATERAD

2020-04-09

SPECIALITET
INNEHÅLL

BAKGRUND
 

X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit (XLH) är en medfödd sjukdom som drabbar cirka 5 av 100 000 nyfödda individer och som p g a renala fosfatförluster leder till hypofosfatemi med bristande mineralisering av skelett (osteomalaci) och tänder. Hos barn med sjukdomen påverkas tillväxten. Det mjuka skelettet gör att benen blir böjda (hjulbenthet eller kobenthet). Risken för tandinfektioner och tandlossning ökar också.

Svårighetsgraden varierar från mild hypofosfatemi med mild kortvuxenhet, hjulbenthet/kobenthet som ej kräver operation till svår hypofosfatemi med skelettsmärtor och uttalade felställningar som kräver upprepade ortopediska operationer.

Den bristande mineraliseringen beror på låg koncentration av fosfat i blodet. Vid sjukdomen förloras fosfat i urinen och aktiveringen av D-vitamin i njurarna blockeras. X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit behandlas med tillskott av fosfat och aktivt D-vitamin. Behandlingens effekt och njurarnas funktion behöver undersökas flera gånger per år. Det är viktigt med förebyggande tandvård.


Etiologi

Sjukdomen orsakas av inaktiverande mutationer i genen PHEX belägen på X-kromosomens korta arm (Xp22.11). Sjukdomen nedärvs X-kromosombundet dominant. Ungefär 75 % har ärvt sin mutation från någon av föräldrarna medan 25 % har nymutationer. PHEX kodar för proteinet, fosfatregulerande neutralt endopeptidas. Mutationerna i PHEX leder via ännu inte klarlagda mekanismer till förhöjda nivåer av fibroblast growth factor 23 (FGF23).

FGF23 är ett hormon som minskar reabsorptionen av fosfat i proximala tubuli och därmed ökar fosfatutsöndringen i njurarna. FGF23 hämmar även aktivering av D-vitamin i njurarna vilket leder till minskad intestinal absorptionen av fosfat (och kalcium) vilket ytterligare bidrar till låga fosfatnivåer i blodet. Sammantaget leder alltså den förhöjda FGF23-nivån till hypofofatemi och därmed bristande mineralisering av skelett och tänder.


 

SYMTOM/KLINISKA FYND
 

  • Tillväxthämning
     
  • Felställningar av belastade extremiteter: Hjulbenthet (genu varum) eller kobenthet (genu valgum)
    När det undermineraliserade och mjuka skelettet belastas hämmas tillväxten och benen blir böjda, vilket leder till hjulbenthet eller kobenthet och att gången blir vaggande.
     
  • Skelettsmärtor
    Belastningssmärta är vanligt, så även muskelsvaghet och trötthet.
     
  • Periodontala abscesser, tandlossning, långsam inläkning av tandproteser
    Hos en del patienter är tandproblem med upprepade periodontala abscesser och tidig tandlossning det dominerande symtomet och i vissa fall det som leder till diagnos. Det kan vara svårt att få inplantat att läka in i det undermineraliserade käkbenet.
     
  • Hörselnedsättning
    Vanligt och har rapporterats från 11 års ålder. Beror på undermineralisering och förtjockning av skallens ben och den inre hörselgången.
     
  • Pseudofrakturer, frakturer, entesopatier, artros
    Hos vuxna kan sjukdomen leda till förkalkningar av senfästen, felställningar i benen, artros i knälederna, sprickor i skelettet (pseudofrakturer) och nedsatt rörlighet.



DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

  • Rakit p g a D-vitaminbrist
     
  • Andra former av medfödd hypofosfatemi: Autosomalt recessiv hypofosfatemi, autosomalt dominant hypofosfatemi
     
  • Metafysära skelettdysplasier
     
  • Skelettdysplasier med böjda lårben och eller underben
     
  • Kalciopen rakit
     
  • Fysiologisk hjulbenthet/kobenthet



UTREDNING
 

Om sjukdomen finns i familjen så ställs diagnosen ofta vid 3–6 månaders ålder då hypofosfatemin blir manifest alternativt genom genetisk test. Ungefär 25 % av fallen beror på nymutationer och då är det vanligast att de första symtomen märks då barn med XLH börjar gå, vilket leder till att längdtillväxten bromsar in och benen blir böjda.


Anamnes
 

  • Tillväxtkurvor från BVC eller skola rekvireras för fullständig tillväxthistoria.
  • Gångdebut?
  • Utveckling av böjda ben?
  • Familjehistoria för tillväxt- och skelettsjukdomar, deformiteter och tandproblem?


Status
 

  • Längd och vikt
     
  • Gångmönster: vaggande gång?
     
  • Inspektion huvud: assymetrier eller avvikande huvudform, t ex avlång huvudform som tecken på prematur slutning av sutura saggitalis?
     
  • Inspektion tänder och tandkött för att identifiera eventuella periodontala abscesser.
     
  • Inspektion extremiteter: deformiteter, t ex genu varum/valgum, tecken på rakit inkluderande breddökade metafyser för handleder och fotleder (dubbelmalleol), rosenkrans?


Labb
 

  • S-kalcium, S-fosfat (viktigt med ålderspecifika referensvärden för barn), S-kreatinin, alkaliskt fosfatas (ALP), 25-hydroxy-vitamin D, 1,25-dihydroxy-vitamin D, P-PTH
     
  • U-kalcium, U-fosfat, U-kreatinin
     
  • Beräkning av total reabsorption av fosfor (TRP) och TmP/GFR.
     
  • Eventuellt P-FGF23


Bilddiagnostik
 

  • Röntgen hand och handled samt eventuellt knä för att detektera rakitförändringar.
     
  • HKA-röntgen för kvantifiering av felställningar om det föreligger deformiteter kan övervägas.
     
  • DT skalle (benfönster) för att detektera tidig slutning av sömmar (kraniosynostos).


Övriga undersökningar

Diagnosen ställs vanligtvis kliniskt genom kombinationen av typiska symtom och kliniska fynd inklusive typiska röntgenförändringar, lågt S-fosfat och normalt eller tom lågt återupptag av fosfat i njurarna (TmP/GFR) samt ett X-bundet dominant nedärvningsmönster. Verifiering av diagnosen med DNA-diagnostik av PHEX-genen rekommenderas.


 

 


BEHANDLING
 

Trots att hypofosfatemin kan vara uttalad behövs ej akut behandling.

Växande barn behandlas med konventionell behandling bestående av aktivt D-vitamin och fosfatlösning eller -kapslar för att minska skelettsmärtorna och förbättra tillväxten. Behandlingen kan ofta förhindra och i de flesta fall bromsa ytterligare försämring. Den måste dock optimeras och monitoreras noggrant för maximal effekt och för att minska risken för allvarliga biverkningar som nefrokalcinos och sekundär och tertiär hyperparatyreoidism (1,2). Behandlingen är krävande för barnen och deras familjer då fosfatlösning intas 4–6 ggr/dag.
 

  • Alfacalcidol (Etalpha): orala droppar 2 μg/ml, 1 droppe = 100 ng eller kapslar 0,25 μg eller 0,50 μg
    - Barn: 15–60 ng/kg/d, börja med 30 ng/kg/d
    - Vuxna: 1,5 μg/d/70 kg
     
  • Fosfat: oral lösning Fosfat APL (60 eller 120 mg/ml) alternativt brustablett eller kapsel (apoteksberedd)
    - Barn: 60–120 mg/kg/d uppdelat 4–6 ggr/d, börja med 60 mg/kg/d
    - Vuxna: cirka 800–4000 mg/d

En ny behandling med en monoklonal antikropp, burosumab (Crysvita), ges som subkutan injektion varannan vecka. Den neutraliserar FGF23 vilket leder till normaliserad fosfat och vitamin D-metabolism och därmed förbättrad mineraliseringen och tillväxt av skelettet. Läkemedlet godkändes i Europa för behandling av XLH hos växande barn under 2018 och rekommenderas sedan juni 2019 av NT-rådet till de barn som har uttalade tecken på rakit och osteomalaci trots optimerad konventionell terapi (4).

Injektion Crysvita ges s.c. var 14:e dag. Crysvita finns i 10, 20 och 30 milligramsampuller. Startdos 0,8 mg/kg. S-fosfat och TmP/GFR mäts fastande på morgon innan nästa dos och dosen justeras uppåt i steg om 0,4 mg/kg om S-fosfat är lågt (viktigt att observera åldersjusterat referensintervall) och dos titreras om patient haft 2 låga fosfatvärden i rad med hänsyn tagen till TmP/GFR (2). Dos avrundas till närmast 10 mg. Viktigt att monitorera noggrant för biverkningar inklusive hyperfosfatemi. Lokal hudreaktion är vanligt och injektionsställena ska därför roteras.


 

REMISS
 

  • XLH är en ovanlig multisystemsjukdom som bör följas upp av multidisciplinärt team. Remiss till centrum med erfarenhet av XLH rekommenderas.
     
  • Remiss till specialisttandvård för bedömning och uppföljning.


UPPFÖLJNING
 

Uppföljning bör i första hand ske vid universitetsklinik. Barn följs upp var 3:e månad under de första 5 levnadsåren, därefter var 3–6:e månad så länge barnet växer, oftare vid behov. Vuxna följs upp var 6–12:e månad.

Kliniskt följs:
 

  • Tillväxt och deformiteter
  • Vid varje besök: S-kalcium, S-fosfat, S-kreatinin, S-albumin, PTH, ALP, U-kalcium/kreatinin
  • Årligen 24-timmars urinsamling
  • Röntgen handled och knä bilateralt 1 ggr/1–2 år för att dokumentera effekt av behandling på rakit
  • Ultraljud njurar vartannat år för att monitorera för ev. nefrokalcinos.


PROGNOS
 

XLH är en medfödd sjukdom som ej kan botas, men symtomen kan behandlas på olika sätt. Alla barn bör behandlas med aktivt D-vitamin och fosfat för att minska skelettsmärtorna och förbättra tillväxten. Behandlingen kan ofta förhindra och i de flesta fall bromsa ytterligare försämring. Hos en del blir benen mindre böjda. Risken för sprickor i skelettet minskar också liksom risken för tandrotsinfektioner och tandavlossning.

Osteomalacin orsakar skelettsmärtor och kan leda till pseudofrakturer. Vuxna patienter utvecklar ofta tandproblem, hörselnedsättning, ledsmärtor, entesopatier och artros och rapporterar ofta problem med trötthet, muskelsvaghet och parastesier.

Behandling med antikroppar mot FGF23, burosumab (Crysvita) normaliserar fosfatmetabolismen och har visats vara överlägsen konventionell behandling i en fas 3-studie (3) och rekommenderas av NT-rådet (4) till växande barn som inte svarar på konventionell behandling. Pågående långtidsstudier kommer att visa om den nya behandlingen är överlägsen även på längre sikt och kan förebygga/minska långtidseffekterna av XLH och konventionell behandling utan allvarliga biverkningar. 


 

ICD-10

Hypofosfatemiska X bunden rakit E83.3C

 

Referenser
 

  1. Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. A clinician’s guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res 2011;26:1381–8. Länk
     
  2. Haffner D, Emma F, Eastwood DM, Duplan MB, Bacchetta J, Schnabel D, et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol. 2019 Jul;15(7):435-455. Länk
     
  3. Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, Munns CF, Ward LM, Nilsson O, et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019;393;2416–27. Länk
     
  4. Crysvita (burosumab) vid X-kromosombunden hypofosfatemisk rakit - NT-rådets yttrande till regionerna 2019-06-05. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Lämna ett svar

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev