Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Porfyria cutanea tarda (PCT)

FÖRFATTARE

Specialistläkare Daphne Vassiliou, Porfyricentrum/Centrum för medfödda metabola sjukdomar och Medicinsk Enhet Endokrinologi/Karolinska Universitetssjukhuset

Medicine doktor, överläkare Mikael Alsterholm, Verksamheten för hud- och könssjukvård/Sahlgrenska Universitetssjukhuset

GRANSKARE

Docent Stig Attvall, Diabetescentrum/SU/Sahlgrenska Universitetssjukhuset

UPPDATERAD

2022-01-07

SPECIALITET
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Porfyria cutanea tarda (PCT) är den vanligast förekommande porfyrisjukdomen. Det finns för närvarande cirka 880 individer med fastställd PCT diagnos i Sverige och prevalensen uppskattas till 1:10 000. Waldenström namngav sjukdomen 1937 baserat på dess kliniska egenskaper; den kännetecknas av hudmanifestationer och debuterar sällan före medelåldern (”tarda” – den sena).

PCT orsakas av nedsatt aktivitet i enzymet uroporfyrinogendekarboxylas (UPGD) i levercellerna. Den nedsatta aktiviteten kan orsakas av en rad faktorer som påverkar den hepatiska järnhomeostasen såsom järnansamling, oxidativ belastning av annan samtidig sjukdom som hepatit, hiv, intag av östrogen och alkohol. Cirka 25-30 % av alla patienter med PCT är anlagsbärare för patogena varianter i UROD-genen (som kodar för UPGD) i heterozygot form. Dessa varianter medför cirka 50 % nedsättning av UPGD-aktiviteten. Patienter med PCT har en ökad förekomst av hemokromatos eller heterozygot bärarskap av patogena varianter av HFE-genen vilket medför ökad absorption av järn över tid.

PCT klassificeras som familjär vid påvisad patogen variant av UROD-genen och som sporadisk vid frånvaro av patogena varianter.

Familjär PCT nedärvs autosomalt dominant med nedsatt penetrans. Det innebär att bärarskap inte automatiskt medför symtomgivande sjukdom och att kända fall i släkten kan saknas även vid familjär PCT. Familjär PCT debuterar oftast tidigare i livet än sporadisk PCT.

En individ som ärver två patogena UROD-varianter utvecklar sjukdomen hepatoerytropoetisk porfyri (HEP). HEP är en mycket ovanlig och svår form av hudporfyri. Vid familjär PCT föreligger därför behov av genetisk vägledning.

 

 

Etiologi

Nedsatt aktivitet av UPGD orsakar ansamling av flerkarboxylerade porfyriner i levercellerna. Porfyrinerna läcker ut i plasma och transporteras till huden via cirkulationen. När huden exponeras för solljus uppstår en fototoxisk reaktion med blåsbildning och sår som följd. Dessa porfyriner är vattenlösliga och utsöndras i huvudsak via njurarna.

Vid PCT finns inte kopplingen mellan sjukdomsaktivitet och uppreglering av första steget i hemsyntesen (medierad av enzymet ALAS1) som finns hos de akuta porfyrierna. Således förekommer inte akuta attacker vid PCT, och de faktorer som uppreglerar ALAS1 syntes (vissa läkemedel, hormoner, svält, metabol stress) förefaller inte spela någon sjukdomsframkallande roll här. De huvudsakliga orsakerna till sjukdomsförsämring vid PCT är faktorer som ökar järnupptag/tillgång och/eller ökar oxidativ stress i levercellerna.

Järn har en central roll i patogenesen vid PCT. Inom gruppen PCT patienter finns en högre förekomst av patogena HFE-varianter.

Behandling med östrogenpreparat har visats vara en sjukdomsförsämrande faktor.

Kronisk hepatit och hivinfektion bidrar till PCT-morbiditet. De exakta mekanismerna är inte helt kartlagda. 

 

 

 

SYMTOM

 

  • Hudmanifestationer - Fotosensitivitet med hudskörhet, ärrbildning (ofta som milier) och hyper-/hypopigmentering på solexponerade områden (handryggar, underarmar, ansikte, öron, nacke).
    Hypertrichos i ansiktet kan ses hos kvinnor.

    Symtomdebuten är smygande med gradvis försämring, mest uttalat under den ljusa årstiden. Koppling till solexponering görs sällan av patienten på grund av det långsamma förloppet. Den mycket ovanliga porfyrisjukdomen HEP, som är en homozygot form av familjär PCT, har en svår klinisk bild med utbredda hudskador, oftast redan i tidig barndom.

    Länk till www.dermis.net - hudmanifestationer vid olika porfyrityper

  • Urin - En del patienter har lagt märke till att urinen blivit mörkare.

  • Leverpåverkan - Förhöjt ASAT och ALAT är vanligt hos patienter med oupptäckt eller obehandlad PCT och normaliseras i de allra flesta fall efter behandling. Den huvudsakliga orsaken är därför sannolikt ansamling av porfyriner i levercellerna. Patienter med annan samtidig leversjukdom, t ex cirros och hepatit, har ökad risk för utveckling av hepatocellulär cancer och skall ingå i leverscreening. Riskökning för hepatocellulär cancer har inte kunnat påvisas hos patienter som endast har PCT utan andra riskfaktorer.

 

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

 

  • Andra hudporfyrier - Porfyria variegata (PV), hereditär koproporfyri (HCP) och milda former av kongenital erytropoetisk porfyri (CEP) kan ge liknande klinisk bild med blåsor och ärrbildning på solexponerade hudområden. Erytropoetisk protoporfyri (EPP) och X-bunden erytropoetisk protoporfyri kännetecknas av svår fotosensitivitet med erytem och lokal svullnad men mycket sällan blåsbildning.

  • Autoimmun blåsdermatos (pemfigoid, pemfigus)

  • Epidermolysis bullosa

  • Fototoxisk läkemedelsreaktion

  • Polymorf ljusdermatos

  • Pseudoporfyri

 

 

 

UTREDNING

 

Anamnes

Vid klinisk misstanke om PCT bör anamnesen innefatta:

  • Kända fall av PCT i släkten
  • Ökade hudsymtom under perioder av vistelse i solen
  • Alkoholvanor
  • Peroral östrogenbehandling
  • Läkemedel (NSAID kan t ex trigga pseudoporfyri)
  • Rökning

 


Status

På företrädesvis solexponerade områden ses:

  • Blåsbildning
  • Skör hud
  • Ytliga sår
  • Ärr, milier
  • Hypertrichos i ansiktet hos kvinnor

 

Nästan alla patienter är drabbade på handryggar. Liknande besvär på resten av armarna, i ansikte och på nedre extremitet förekommer i varierande utsträckning.

 

 

Laboratoriediagnostik

  • Porfyriutredning enligt Porfyricentrums provtagningsanvisningar se Porfyri, utredning - Karolinska Universitetssjukhuset (2 st Natriumheparin rör, 1 st EDTA rör, urin samt fecesprov, ljusskyddas).

    Den initiala utredningen fastställer en typisk biokemisk bild förenlig med diagnosen PCT genom att påvisa en patognomon fluorescerande markör i plasma, förhöjd halt plasmaporfyriner, förhöjd utsöndring av urin- och fecesporfyriner med typiskt fraktioneringsmönster som domineras av flerkarboxylerade porfyriner och som differentierar PCT från de andra porfyrierna. Sekvensering av UROD-genen för att hitta fall av familjär PCT ingår i utredningen.

  • Vid misstänkt PCT rekommenderas prover för järnstatus (Hb, S-Fe, ferritin, transferrinmättnad) samt transaminaser. Vid fastställd PCT kompletteras utredningen med hepatitserologi och HIV-test.

  • HFE-gentestning bör göras vid fastställd PCT eftersom hemokromatos är överrepresenterat bland PCT-patienter. Vid förekomst av hemokromatos skall hepatolog konsulteras för behandling och uppföljning av den diagnosen. Den huvudsakliga behandlingen för PCT och hemokromatos är venesectio.

  • Hudbiopsi kan inge misstanke om och ge stöd för PCT men inte bekräfta diagnosen. Hudbiopsi är emellertid värdefullt för differentialdiagnostik. Biopsin tas i kant av färsk blåsa. 

 

 

Bilddiagnostik

Ultraljudsundersökning av levern rekommenderas vid diagnos. Vid avvikande fynd ska hepatolog konsulteras.

 

 

 

BEHANDLING

 

Allmänna råd  

Undvik solexponering

Solexponering skall undvikas åtminstone tills porfyrinnivåerna har normaliserats. Vistelse i skuggan och täckande klädsel är det bästa skyddet. Solskyddsmedel ger otillräckligt skydd mot den fototoxiska reaktionen vid PCT.


Eliminera bidragande faktorer

  • Järnsubstitution skall undvikas förutom då klar järnbrist med tömda järndepåer föreligger.

  • Avhållsamhet från alkohol rekommenderas, åtminstone under den aktiva sjukdomsfasen. Senare kan ett sparsamt alkoholbruk vara förenligt med långvarig remission.

  • Behandling med peroralt östrogeninnehållande läkemedel hos kvinnor skall om möjligt avbrytas.

  • Rökstopp rekommenderas starkt.

 

 

Behandling av hepatit- och hivinfektion

Vid samtidig hepatit- eller hivinfektion bör den behandlas. PCT-sjukdomen kan förbättras eller till och med gå i remission som en följd av detta.

 

 

Venesectio 

Venesectio är förstahandsbehandling för att nå klinisk remission (inga symtom) och biokemisk remission (normaliserade porfyrinnivåer och mönster i urin). Venesectio sänker järnhalten i levercellerna vilket minskar hämningen av UPGD och detta leder i sin tur till normalisering av porfyrinnivåerna.

Behandlingen innebär tappningar på 400 mL en gång varannan vecka. Hb kontrolleras vid varje tappning och bör inte drivas lägre än 120 g/L. Ferritin kontrolleras vid var 5:e tappning. Målet är att sänka ferritin (som nästan alltid är förhöjt vid diagnos oavsett förekomst av hemokromatos) till nedersta delen av referensintervallet, 20-40 µg/mL. Individualisering med glesare frekvens och/eller minskad blodvolym per tappning kan och bör göras med hänsyn till patientens allmäntillstånd och övriga sjukdomar. Hur många tappningar à 400 mL som krävs för att nå målvärde är individuellt och beror på järndepåerna vid diagnos (spridning cirka 6-20 tappningar). Urinporfyrinerna normaliseras vanligen inom 9-12 månader.

Observera att patienter med samtidig hemokromatos kan behöva fortsätta med glesare men regelbunden venesectio. Hepatolog bör konsulteras.

Patienter med PCT och njursvikt kan vara svåra att behandla, då de ofta har en samtidig anemi. Behandlingsförsök med erytropoetin, eller dosökning av befintlig erytropoetinbehandling, samt venesectio med små tappningsmängder rekommenderas.

 

 

Klorokin

Klorokinfosfat eller hydroxiklorokin kan användas som tillägg till venesectio eller om venesectio är kontraindicerat. Hydroxiklorokin 100 mg 2 gånger/vecka (Plaquenil, finns att förskriva i 200 mg styrka, dock utan brytskåra) eller klorokinfosfat 125 mg 2 gånger/vecka (Klorokinfosfat 250 mg med brytskåra finns att förskriva f n) är rekommenderad dos. Högre doser har inte visats ha bättre effekt. Klinisk effekt uppnås först efter 12-16 månader.

Transaminaspåverkan kan ses vid behandlingsstart och patienterna kan uppleva ökad känslighet mot sol.

Rekommendationsunderlaget för klorokinbehandling är sparsamt. Under behandling rekommenderas månatliga kontroller av plasma- och urinporfyriner och behandlingsuppehåll kan göras först när nivåerna varit normala i flera månader. Ferritinnivåerna är svårvärderade då klorokin kan ge övergående levercellsinflammation med ferritinstegring och transaminaspåverkan.

Ögonundersökning rekommenderas inför behandlingsstart även om behandlingsdosen är lägre än den som förknippas med retinala biverkningar. Det finns en rad kontraindikationer för klorokin (graviditet/amning, avancerad leversjukdom, ögonsjukdom bl a). Patienter med hemokromatos och PCT ska i första hand behandlas med venesectio. Klorokin skall heller inte användas hos patienter med PCT och svår njursvikt.

 

 

 

REMISS

 

Utredning av misstänkt PCT kan göras i primärvården eller på specialistklinik genom att prover tas och skickas till Porfyricentrum/CMMS. Ange misstanke om hudporfyri på remissen. Se remiss_porfyriutredning.pdf (karolinska.se)

Vid fastställd diagnos skall patienten remitteras till specialistklinik för fortsatt handläggning. Beroende på lokala traditioner kan behandling och uppföljning ske antingen på hudklinik eller medicinklinik. Porfyricentrum kan i vissa fall ge vägledning om rätt instans.

 

 

 

UPPFÖLJNING

 

Porfyrinhalten i blod och urin normaliseras långsamt av behandling. Kontrollprov i form av urinprov för analys av porfyriner rekommenderas därför först 5-6 månader efter avslutad venesectio.

Hudsymtomen avtar successivt under de första månaderna efter behandlingsstart. En ökad skörhet i huden på främst handryggar kan kvarstå upp till ett halvår efter avslutad behandling.

Om kontrollprov visar fortsatt förhöjda urinporfyriner görs ytterligare venesectio enligt samma princip som första gången.

Efter fastställd klinisk och biokemisk remission rekommenderas kontroll av Hb, S-Fe, ferritin, transferrinmättnad, transaminaser och urinporfyriner en gång per år. Vid stabilt normala värden kan kontroller glesas till vartannat år. Vid normala porfyrinvärden i urin saknas porfyrirelaterade hudsymtom. Individualisering med möjlighet till uppföljning via telefonkontakt efter provtagning kan därför göras.

Ny behandlingsomgång ska startas om urinporfyriner stiger på nytt. Ofta ses då även förhöjda ASAT och ALAT. Med kontroller och ny behandling enligt ovan så brukar patienterna inte hinna utveckla hudsymtom vid ett biokemiskt recidiv.

Patienter med PCT och samtidig hemokromatos och/eller annan leversjukdom skall alltid ha etablerad kontakt med medicinklinik med hepatologisk kompetens och följa sedvanliga vårdprogram. Detsamma gäller patienter med PCT och samtidig virushepatit eller hivinfektion.

Vid samtidig leverpåverkande sjukdom kan upprepade ultraljudsundersökningar som screening för hepatocellulär cancer vara aktuellt liksom vid förekomst av riskfaktorer som hög alkoholkonsumtion. Det finns ingen konsensus för om och i så fall hur levern skall monitoreras radiologiskt hos patienter med PCT utan andra riskfaktorer men detta kan komma att omvärderas.

 

 

 

PROGNOS

 

Så gott som alla patienter med PCT når biokemisk och klinisk remission med venesectio. Det är vanligt att sjukdomen blir aktiv på nytt efter varierande tid. Patienterna skall därför följas även efter framgångsrik behandling. Uppföljningen är livslång. Ärftlighetsaspekten skall beaktas och barn till patienter erbjudas genetisk testning om ärftlig form föreligger.

 

 

ICD-10

Porfyria cutanea tarda (PCT). E80.1
Hepatoerytropoetisk porfyri (HEP). E80.2B

 

 

Referenser

Singal, A.K., Porphyria cutanea tarda: Recent update. Mol Genet Metab, 2019. 128(3): p. 271-281. Länk

Handler, N.S., et al., Porphyria cutanea tarda: an intriguing genetic disease and marker. Int J Dermatol, 2017. 56(6): p. e106-e117. Länk

To-Figueras, J., Association between hepatitis C virus and porphyria cutanea tarda. Mol Genet Metab, 2019. 128(3): p. 282-287. Länk

Stolzel, U., M.O. Doss, and D. Schuppan, Clinical Guide and Update on Porphyrias. Gastroenterology, 2019. 157(2): p. 365-381 e4. Länk

Christiansen, A.L., et al., Increased mortality in patients with porphyria cutanea tarda-A nationwide cohort study. J Am Acad Dermatol, 2020. 83(3): p. 817-823. Länk

Andersen, J., et al., Health-related quality of life in porphyria cutanea tarda: a cross-sectional registry based study. Health Qual Life Outcomes, 2020. 18(1): p. 84. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev