Multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN 2)

BAKGRUND

Multipel endokrin neoplasi typ 2 är ett samlingsnamn på egentligen tre ärftliga syndrom som kännetecknas av en relativt typiskt korrelation mellan genotyp och fenotyp. I syndromen ingår:
 

• Medullär tyreoideacancer
• Feokromocytom
• Primär hyperparatyreoidism
• Neurinom i slemhinnor som tunga och läppar

De tre subtyperna av MEN 2 karakteriseras beroende på de kliniska uttrycken och är:
 

• Familjär medullär tyreoideacancer
• MEN 2A
• MEN 2B

Familjär medullär tyreoideacancer drabbar 5-15 % av familjerna och uttrycker sig enbart som medullär tyreoideacancer.

MEN 2A är den vanligaste subtypen. Det drabbar 60-90 % av familjerna och visar sig som medullär tyreoideacancer, feokromocytom och primär hyperparatyreoidism. Ibland förekommer också kliande lichenoida hudförändringar, kutan lichen amyloidos, på övre delen av ryggen. Syndromet beskrevs av John Sipple 1961 varför namnet Sipples syndrom ibland också används.

MEN 2B är ovanlig, endast 5 % av patienterna har denna sjukdom. I syndromet ingår medullär tyreoideacancer, feokromocytom och andra manifestationer beroende på nervrelaterade skador som bl a slemhinneneurinom i läppar, tunga och ögonlock. De kan ha ett marfanliknande habitus med överrörliga leder. I mag-tarmkanalen bildas ganglioneurom som kan ge motilitetsstörningar i form av diarré eller obstipation. Hyperparatyreoidism är dock ovanligt.

MEN 2 är autosomalt dominant nedärvd och orsakas av mutation i den så kallade RET (rearranged during transfection)-genen på den korta armen av kromosom 10. Mutationen sitter oftast på exon 10 eller 11 och medför aktivering av ett membranbundet tyrosinkinasreceptorkomplex. Det är en receptor som har betydelse för differentieringen av neuralrörsvävnader, t ex de parafollikulära C-cellerna i tyreoidea, de kromaffina cellerna i binjuremärgen och huvudcellerna i paratyreoideakörteln. RET-genen påverkar också utmognaden av det enteriska nervsystemet, vilket förklarar varför vissa familjer med syndromet även drabbas av Hirschsprungs sjukdom. Hos MEN 2A- och FMTC-patienter sitter den vanligaste mutationen på kodon 634 i exon 10 på den extracellulära delen. Vid MEN 2B sitter mutationen istället i den intracellulära delen av RET och inte sällan i kodon 918.

Nästan alla patienter med MEN 2 utvecklar medullär tyreoideacancer. Av de som inte har FMTC, d v s de familjer som endast drabbas av medullär tyreoideacancer räknar man med att cirka hälften får feokromocytom. Bland MEN 2A familjerna utvecklar 15-20 % primär hyperparatyreoidism medan MEN 2B familjerna istället uppvisar olika manifestationer i slemhinnor och magtarmkanalen. Penetransen av de olika tumörformerna varierar hos olika familjer beroende på var på RET-genen mutationen sitter, vilket gör att genotypen avgör det kliniska uttrycket, fenotypen, hos olika familjer.

De kliniska huvudproblemet hos MEN 2-patienter är alltså medullär tyreoideacancer som drabbar alla. Därnäst kommer feokromocytom som är viktigt att upptäcka p g a de potentiella fatala konsekvenser som kan uppstå till följd av missad diagnos. Totalt sett förekommer feokromocytom hos mindre än hälften av MEN 2-patienter med stor variation av penetransen mellan MEN 2-familjer. De övriga kliniska manifestationerna som är vanliga hos MEN 2B är sällsynta efersom MEN 2B är ovanlig.

Man räknar med att ca 4 per 100 000 personer i Sverige bär på anlaget, vilket innebär att det förekommer knappt 400 personer i Sverige med MEN 2. De flesta patienter med MEN 2A har en förälder med sjukdomen medan c a 5 % har de novo mutation. I motsats saknar ca 50 % av patienter med MEN 2B ärftlighet och har alltså 10 gånger så hög de novo mutation.

För mer information, se även:
 

SYMTOM OCH DIAGNOSTIK

Medullär tyreoideacancer

Medullär tyreoideacancer är en ovanlig form av sköldkörtelcancer som utgör 5-10 % av maligniteterna i tyreoidea. Dessa tumörer utgår från de calcitoninproducerande parafollikulära C-cellerna. Eftersom upp till en fjärdedel (5-25 %) av all medullär tyreoideacancer utgör del av MEN 2 skall alla patienter med nyupptäckt medullär tyreoideacancer genomgå test för eventuell mutation i RET-genen. Således är ca 75 % av all medullär tyreoideacancer sporadisk och inte ärftlig.

I naturalförloppet av medullär tyreoideacancer hos MEN 2-familjer uppträder knöl i tyreoidea vanligen i 20-30-årsåldern men ibland ännu tidigare, särskilt hos MEN 2B-familjer. Detta till skillnad från sporadisk cancer som uppträder senare i livet (40-50 års åldern). Vid MEN 2 är tumörerna ofta multifokala, förekommande i bägge tyreoidealoberna. Vid sporadisk medullär tyreoideacancer är tumören istället solitär, lokaliserad till en lob. Vid manifest MEN 2 är tumören ofta redan metastaserad vid upptäckt. Vid förekomst av metastaser kan symtom som diarré och ansiktsflusher förekomma p g a höga calcitoninnivåer. Därför är screening av familjemedlemmar viktig eftersom tidig upptäckt och behandling av anlagsbärare ger bättre resultat.

Ultraljudsledd cytologi fastställer diagnosen medullär tyreoideacancer. Sensitiviteten är 90 % vid palpabel tumör.

Serumnivåer av calcitonin korrelerar till tumörstorlek. Om tumören är palpabel är basala nivåer av S-calcitonin förhöjda. Tumörer mindre är en halv cm kan ha normala S-calcitoninnivåer. Då kan stimuleringstest med pentagastrin utföras som ger en karakteristisk stegring av S-calcitonin nivåer. Pentagastrin är en polypeptid med gastrinlika effekter som efter injektion frisätter magsyra och pepsin och används också som ett diagnostikum vid medullär tyreoideacancer. Som ett alternativt provokationstest används också kalciuminfusion.
Postoperativ normalisering står i paritet till potentiell bot.

S-CEA kan också användas som tumörmarkör. Den är dock inte specifik för medullär tyreoideacancer. Chromogranin A är en bra markör vid endokrina tumörsjukdomar. Den är framför allt av värde som markör vid uppföljningen efter operation.


Feokromocytom

Feokromocytom kan förekomma med varierande prevalens i alla familjer med MEN 2 utom vid familjär hereditär tyreoideacancer. Det är vanligast hos de med mutation i kodon 634. Om feokromocytom uppträder sker detta vanligen efter den medullära tyreoideacancern, vid ca 35 års ålder. Feokromocytom förekommer bilateralt, dock inte samtidigt utan med 5-15 års mellanrum. Tumörerna är mycket sällan maligna hos MEN 2-familjer.

Feokromocytom hos MEN 2A-familjer frisätter oftare adrenalin än noradrenalin och upptäcks vanligen till följd av screening hos genbärare. Alternativt visar sig hypertoni eller klassiska symtom som:
 

• Attacker av huvudvärk
• Palpitationer
• Svettning
• Ansiktsblekhet

Ofta finns inga symtom alls eller enbart hypertoni. Alla MEN 2-patienter och anlagsbärare bör årligen undersökas för förekomst av urinkatekolaminer, urinmetoxykatekolaminer eller P-metanefriner. CT eller MRI över binjurarna kan ibland leda till tidigare diagnos.


Hyperparatyreoidism

Hyperparatyreoidism är, liksom feokromocytom, vid MEN 2A vanligast hos familjer med mutation i kodon 634 och mindre vanligt vid andra mutationer. Hyperparatyreoidism vid MEN 2A ger en generellt mildare sjukdom än brukligt; sällan ses de typiska symtomen. Både adenomatöst förstorade körtlar och generell hyperplasi förekommer.

Förhöjt joniserat kalcium i plasma kombinerat med förhöjda nivåer av paratyreoideahormon leder till diagnos. 24 timmars urinsamling bör göras för att utesluta hypokalciuri.

Nästan alla MEN 2A-patienter genomgår halsexploration p g a medullär tyreoideacancer långt före debuten av hyperparatyreoidism. Vid explorationen skall förekomst av eventuella paratyreoideaadenom beaktas. Funna adenom skall extirperas då. Normala paratyreoideakörtlar lämnas kvar in situ.

Insjuknande i medullär tyreoideacancer eller feokromocytom föranleder i sig genetisk rådgivning för kontroll om tumören utgör en del av ärftlig endokrinopati. Detta gäller inte insjuknande i hyperparatyreoidism om inte patientens ålder kan inge misstanke om MEN 1. Se behandlingsöversikt Multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN 1).


Laboratorieprover
 

• RET-mutationsanalys i samrÃ¥d med ackrediterat genetiskt laboratorium
• S-Calcitonin, S-Chromogranin A vid misstanke om medullär tyreoideacancer
• P-metanefriner, urin-katekolaminer, eller urinmetoxykatekolaminer för utredning av feokromocytom
• P-Kalcium och S-PTH för utredning av hyperparatyreoidism
  
  
  

DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

Vid utredning av knöl på halsen bör man ha andra diagnoser i åtanke, där atoxisk multinodös struma är den vanligaste orsaken. Ovanligare är de differentierade cancerformerna papillär och follikulär tyreoideacancer.

Förhöjda nivåer av S-calcitonin förekommer vid andra endokrina tumörer som t ex ö-cellstumörer, carcinoider och småcellig bronkialcancer. S-calcitonin kan också vara förhöjt vid njurinsufficiens, kronisk tyreoidit och Mb Paget.

S-CEA är en tumörmarkör som stiger i samband med flera intraabdominella tumörer som t ex kolorektalcancer.

S-Chromogranin är förhöjt vid de flesta carcinoider och neuroendokrina tumörer, inklusive feokromocytom. Förhöjda nivåer syns också vid samtidigt intag av protonpumpshämmare, atrofisk gastrit och försämrad lever- eller njurfunktion.


 

DIAGNOSTIK
 

Patient med nyupptäckt medullär tyreoideacancer utreds med palpation och ultraljudsledd cytologi av sköldkörteln. Prover tas enl ovan med MEN 2 i åtanke särskilt för att utesluta feokromocytom.

Preoperativt görs CT hals-thorax-buk i syfte att stadiebestämma tumören. Eventuellt kan PET-CT övervägas.

RET-mutationsanalys säkerställer eventuell MEN 2 syndrom men man inväntar inte analysresultat före operation.

Hos släkting till MEN 2-patient görs RET-mutationsanalys. Om mutationen identifieras hos barn skall profylaktiskt tyreoidektomi erbjudas efter att förekomst av feokromocytom uteslutits. Alternativt kan man följa årlig pentagastrinstimulerad calcitoninbestämning. Vuxen anlagsbärare bör utredas för förekomst av redan manifest medullär tyreoideacancer.

Släkting till MEN 2-patient där RET-mutationen inte har identifierats förklaras som icke-anlagsbärare, om mutationsanalysen styrker det, och kan inte föra sjukdomen vidare. Årlig calcitoninbestämmning är ett alternativ till RET-mutationsanalys.


 

BEHANDLING
 

Behandlingen av medullär tyreoideacancer, såväl vid den sporadiska formen som vid MEN 2, är total tyreoidektomi. Typen av lymfkörtelutrymning beror på om ingreppet är profylaktiskt eller terapeutiskt, tumörtorlek, den preoperativa radiologiska utredningen samt på typen av RET-mutation.

Det är viktigt att noga utesluta eventuell förekomst av feokromocytom före tyreoidektomi hos patienter med MEN 2.

Efter operation ges levotyroxin (Euthyroxin, Levaxin) som ersättning för normal tyreoideafunktion. Vid behov av kompletterande behandling (om kirurgin inte har varit radikal eller möjlig) erbjuds extern strålbehandling. Det finns flera nya läkemedel under prövning. De mest intressanta är tyrosinkinashämmarna kabozantinib (Cometriq) och vandetanib (Caprelsa). Behandlingen bör i så fall ske på universtitetsklinik med vana att sköta dessa fåtal patienter med tyrosinkinashämmare. Cytostatika används inte som adjuvant behandling efter operation. Det kan dock övervägas vid snabbväxande tumörer som palliativ behandling.

Vid feokromocytom görs adrenalektomi, vanligen unilateralt. Laparoskopisk teknik är att föredra eftersom det minskar post-operativ morbiditet och vårdtid. Partiell adrenalektomi kan ibland vara ett alternativ.

Hyperparatyreoidism vid MEN 2A behandlas som annan primär hyperparatyreoidism, se länk till separat behandlingsöversikt ovan för detaljer. Vid hyperkalcemi exstirperas adenomet/en. Vid hyperplasi autotransplanteras lämplig mängd körtelvävnad till underarmsmuskel eller subkutant bukfett.


 

UPPFÖLJNING
 

Genetisk screening är överlägsen den biokemiska. Eftersom det finns en korrelation mellan genotyp och fenotyp styrs tidpunkten för när barnen i familjen kan börja screenas efter typen av mutation. De flesta familjer kan börja screenas i 5-års ålder för att kunna utföra profylaktiskt tyroidektomi då eller före skolstart. Vid MEN 2B börjar screeningen så snart som möjligt för att kunna tyroidektomera redan vid 1-års ålder då MTC vid MEN 2B är en aggressivare sjukdom. Vid några mutationer kan man vänta till 10-års ålder innan screening. Om tumören inte har metastaserats är tyroidektomin ett botande ingrepp.

Vid tyroidektomi för medullär tyreoideacancer kontrolleras S-calcitonin efter tre månader. Om värdena är normala följs de var tredje eller sjätte månad tills det är stabilt. Därefter följs patienten kliniskt omfattande även ultraljudsundersökning av halsen och biokemiskt årligen avseende recidiv av medullär tyreoideacancer. Beroende på resultat individualiseras uppföljningen.

Efter profylaktiskt tyreoidektomi där histologin inte visar cancer kontrolleras S-Calcitonin efter tre månader. Pentagastrinstimulerade calcitoninnivåer kan övervägas. Om det då är lågt eller inte mätbart görs ny pentagastrinstimulering efter 5 år.

Alla tyroidektomerade MEN 2-patienter följs sedan årsvis labmässigt för upptäckt av eventuellt feokromoctom. Vid behov görs även CT eller MR av binjurarna. De patienter som genomgått ensidig adrenalektomi löper fortsatt risk att utveckla feokromocytom i den andra binjuren.

 

Referenser
 

Sipple JH. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland. Am J Med. 1961;31:163–6.

Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, Lenoir G, Cote G, Gagel RF, et al. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. J Am Med Assoc. 1996;276:1575–9. Länk

Donis-Keller H, Dou S, Chi D, Carlson KM, Toshima K, Lairmore TC, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet. 1993;2((7)):851–6. Länk

Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, Elsdon MJ, Eng C, Gardner E, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993;363((6428)):458–60. Länk

Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, et al. American Thyroid Association Guidelines Task Force. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009;19:565–612. Länk

Akerström G, Stålberg P. Surgical management of MEN-1 and -2: state of the art. Surg Clin North Am. 2009 Oct;89(5):1047-68. Länk

Machens A, Dralle H. Multiple endocrine neoplasia type 2: achievements and current challenges. Clinics (Sao Paulo). 2012 April; 67(S1): 113–118. Länk

Nationellt vårdprogram Sköldkörtelcancer 2019. (PDF)

Telenius-Berg M, Berg B, Hamberger B, Tibblin S, Tisell LE, Ysander L et al. Impact of screening on prognosis in the multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes: natural history and treatment results in 105 patients. Henry Ford Hosp Med J 1984; 32: 225-231. Länk

Wallin G, Bondeson AG, Farnebo LO, Hallengren B, Hamberger B, Jansson S et al. Ärftlig tyreoideacancer kan botas med profylaktisk kirurgi. Läkartidningen 2001; 98: 3024. Länk