Hypokalcemi

BAKGRUND

Med hypokalcemi menas att kalciumkoncentrationen i blodet är under referensvärdet för metoden. Joniserat kalcium ger säkrast information. Total kalciumbestämning bör alltid värderas i relation till albuminkoncentrationen (se nedan Kompletterande bakgrund).

Hypokalcemi oberoende av orsaken ger vid normal paratyreoideafunktion upphov till förhöjd PTH på grund av kompensatorisk, sekundär hyperparatyreoidism.

Bristande paratyreoideafunktion (hypoparatyreoidism) medför sänkt PTH och hypokalcemi eftersom PTH är det viktigaste Ca²⁺-höjande hormonet.

ORSAKER TILL HYPOKALCEMI

När S-PTH är förhöjt ("sekundär hyperparatyreoidism", d v s paratyreoidea försöker kompensera hypokalcemin):

1. Bristande intag av kalcium eller vitamin D
2. Malabsorption
3. Kronisk njurinsufficiens
4. Postoperativt "hungry bone"-syndrom efter tyreotoxikos
5. Pseudohypoparatyreoidism
6. Vitamin D-receptordefekt

Orsaker till hypokalcemi när S-PTH är inadekvat lågt (d v s insöndringen från paratyreoidea är bristfällig):

• Hypoparatyreoidism
  - Idiopatisk/autoimmun
  - Iatrogen, (postoperativt eller efter strålbehandling mot halsen)
• "Hungry bone"-syndrom efter operation av primär hyperparatyreoidism
• SvÃ¥r allmänsjukdom (pankreatit, sepsis, hypovolemisk chock)
• Hypomagnesemi
• Hemokromatos

Pseudohypoparatyreoidism beror på en medfödd nedsatt receptor- eller intracellulär känslighet för PTH i njurar, skelett m fl. Patienterna har oftast ärftlighet för korta metakarpalben och ett något karakteristiskt utseende.

Vitamin D-receptordefekt upptäcks framför allt inom pediatriken och innebär medfödda störningar antingen i njurarnas förmÃ¥ga att konvertera 25-OH-vitamin D₃ till aktivt 1,25-OH-vitamin D₃ eller i en intracellulär receptordefekt för vitamin D. Drabbade individer utvecklar även hypofosfatemi, utvecklingstörning av skelett och eventuellt frakturer.

Idiopatisk hypoparatyreoidism kan vara medfödd eller autoimmun. Den senare är oftast led i ett autoimmunt polyglandulärt syndrom där tillstånd med ihållande gastrointestinala/genitala svampinfektioner, hypotyreos, B12-brist, celiaki, alopeci, diabetes mellitus typ 1 eller Mb Addison med flera kan ingå.

"Hungry bone"-syndrom ses efter operation för primär hyperparatyreoidism (eller tyreotoxikos oftast Graves sjukdom). Båda sjukdomar ökar kalciumutflödet från skelettet. Efter operation vänder kalciumströmmen på grund av remineralisering av benet och hypokalcemi samt ett kraftigt ökat kalciumbehov uppstår. Kan initialt kräva gramdoser av kalcium, relativ hög dos av vitamin D-analog och kan ibland vara flera månader, - speciellt vid långvarig preoperativ sjukdomsfas eller kalciumbrist. När restfunktionen efter paratyreoidektomi är för liten blir PTH-nivån låg eller inadekvat trots hypokalcemi.

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

Lätt hypokalcemi är ofta asymtomatisk. De symtom som kan uppstå beror på en störning i cellernas membranpotential, vilket leder till ökad neuromuskulär retbarhet.

Vid långsam utveckling av hypokalcemi sker en adaptation som kan medföra symtom som:
 

• Depression
• Psykos
• Demens
• Papillödem

Först vid uttalad hypokalcemi (plasma-kalcium under 1,80-1,90 mmol/l):
 

• Kramper i händer, armar och ev ben och rygg
• Perioral parestesi
• Generella krampanfall
• Tetani och laryngospasm
• Arytmi och AV-block
• Förlängt QTc och ST-intervall, samt T-vÃ¥gsförändringar

Vid snabbt utvecklad hypokalcemi kommer symtomen tidigare.


Tetani

Tetani är sensoriska symtom som:
 

• Krypningar
• Stickningar
• Parestesier kring munnen, i tungan, fingrar och fötter
• Karpopedalspasm (tÃ¥gÃ¥ng)
• Spasm i facialismuskulaturen
• Generell muskelvärk

Tetani kan föreligga spontant eller latent. Vid latent tetani kan symtomen utlösas av ansträngning eller vid provokationstest såsom:
 

• Chvosteks tecken - perkussion av facialisnerven framför örat ger samsidig spasm i ansiktet. Föreligger ej alltid vid kronisk hypokalcemi. Falskt positivt hos 10 % i den friska befolkningen och är sÃ¥ledes ospecifik.
   
• Trousseaus tecken - ischemi i underarmen utlöst av blodtrycksmanschett uppblÃ¥st 20 mmHg över systoliskt blodtryck i 3 minuter förorsakar karpopedalspasm i händerna. Trousseaus tecken är falskt positiv hos 6 % i normalbefolkningen, samt kan ses vid hypomagnesemi, alkalos och rubbningar i S-kalium.

Latent tetani ses oftast vid P-kalcium runt 1,80-2,10 mmol/l. Snabb sänkning av joniserat kalcium, till exempel postoperativt, orsakar ofta tidigt (inom 1–2 dygn) insättande tetani. Vid svår alkalos kan en symtomgivande sänkning av joniserat kalcium ske utan nämnvärd sänkning av totalt kalcium.

Andra komplikationer
 

Kronisk hypokalcemi kan ge upphov till katarakt, samt torr, fjällande hud och sköra naglar. Svår vitamin D-brist leder även till osteomalaci med muskel- och skelettsmärtor och eventuellt ett fibromyalgiliknande smärtsyndrom.

Hypoparatyreoidism kan leda till förkalkningar av basala ganglier samt katarakt. Hypokalcemi och samtidig kronisk svampinfektion bör leda tankarna till idiopatisk hypoparatyreoidism, eventuellt som led i ett autoimmunt polyglandulärt syndrom.


 

UTREDNING OCH PROVTAGNING

Laboratorieprover
 

• Joniserat kalcium (eller albuminkorrigerat plasma- eller serum-kalcium) x 2
• Kreatinin
• Albumin
• PTH
• Fosfat
• Magnesium
• ALP (ev benspecifik ALP)
• 25-OH-vitamin D
• Om vitamin D-receptordefekt misstänks tas även 1,25-OH-vitamin D₃

Joniserat kalcium har störst sensitivitet/specificitet. Joniserat kalcium kan vara lätt sänkt vid alkalos och lätt förhöjt vid acidos. De flesta laboratorier ger därför automatiskt ett pH-justerat värde. I annat fall är albuminkorrigerat totalkalcium att föredra framför enbart bestämning av P-kalcium eller S-kalcium, då totalkalcium är beroende av P-albuminkoncentrationen.

Vid låga albuminvärden är totalkalcium falskt lågt utan albuminkorrektion.

Tolkning

Kalcium bör alltid ställas i relation till PTH och kreatinin. Vid normal njurfunktion indikerar hypokalcemi med förhöjt PTH att paratyreoideafunktionen är normal (se "Orsaker" ovan) medan hypokalcemi med avsaknad av PTH ökning indikerar fel på paratyreoidea, d v s hypoparatyreoidism.

Vid total hypoparatyreoidism ligger PTH under nedre referensvärdet för metoden. Vid partiell hypoparatyreoidism kan PTH visa varierande nivåer från sänkt till lågt inom normalområdet trots uttalad hypokalcemi.

Postoperativ hypoparatyreoidism är ofta partiell och kan ibland gÃ¥ över inom ett par veckor till mÃ¥nader. I sällsynta fall kan den debutera flera Ã¥r efter halsoperationen. Kronisk hypoparatyreoidism anses föreligga om patient fortfarande 1 Ã¥r postoperativt behöver kalcium och eller vitamin D₃ substitution för att vara fri frÃ¥n hypokalcemiska symtom.

Vid postoperativ hypoparatyreoidism eller "hungry bone"-syndrom kan många månaders behandling behövas med peroralt kalciumkarbonat eller ibland i.v. kalciumglukonat vara nödvändigt för att återställa mineraliseringen av skelettet. Om sjukdomsfasen (tyreotoxikos eller primär hyperparatyreoidism) före operation varit lång och svår kan ibland även gramdoser av kalcium behöva ges i.v. för att undvika tetanisymtom.

Idiopatisk hypoparatyreoidism har omätbart eller mycket lågt PTH.

Hypoparatyreoidism PTH reglerar även S-fosfat för att hålla Ca-fosfat produktet konstant och undvika mjukdelsförkalkningar. Hypoparatyreoidism har därför utöver hypokalcemi förhöjt P-fosfat och normalt ALP. Nedsatt njurfunktion ger hyperfosfatemi, hypokalcemi initialt samt förhöjt S-PTH.

Vid pseudohypoparatyreoidism är PTH i övre referensintervallet eller lätt förhöjt trots hypokalcemi.

25-OH vitamin D: Hypokalcemi p g a vitamin D kommer endast efter lÃ¥ngvarig brist. Först när PTH p g a sekundär hyperparatyreoidism inte längre kan mobilisera kalcium frÃ¥n skelettet som kompensation sjunker serumkalcium. Vid uttalad brist (S-25-OH vitamin D₃ < 15 nmol/l) ses vanligen osteomalaci med stegrat totalt och benspecifikt ALP, hypokalcemi, ofta lÃ¥gt S-fosfat och sekundär hyperparatyreoidism. Vitamin D-brist (S-25-OH vitamin D₃ < 25 nmol/l) leder till sänkt tarmabsorption av kalcium och fosfat och oftast ökad S-PTH samt varierande grad av skelettpÃ¥verkan och symtom. (Se vidare nedan Vitamin D-brist).

Observera att S-PTH stegring kan saknas trots S-25-OH vitamin D₃-brist eller insufficiens. Bestämning av S-25-OH vitamin D₃ är därför viktigt i utredningen av hypokalcemi. S-25-OH vitamin D₃ uppvisar Ã¥rstidsvariation och ligger lägst i januari och högst i augusti. Bestämning av 1,25-OH-vitamin D₃ är endast av värde vid utredning av vitamin D-receptordefekt i regel i pediatriskt sammanhang.

BEHANDLING

Vid akut hypokalcemi och tetani
 

• Kalciumglukonat (Calciumgluconat B. Braun) 10 % injektionslösning (0,226 mmol/ml kalcium) motsvarar 9,04 mg/ml. 10 ml ges intravenöst outspätt över 5 minuter eller 10–20 ml spätt i 90-80 ml 0,9 % NaCl eller 5 % glukos lÃ¥ngsamt intravenöst (under 5 minuter). Kan upprepas om joniserat Ca < 0,8 mmol/l (under kontroll av hjärtfrekvensen, ev EKG-övervakning) till symtomfrihet.
   
• Om joniserat Ca förblir < 1,0 mmol/l sätts eventuellt ett dropp med 100 ml (10 x 10 ml kalciumglukonat, 0,226 mmol/l) i 900 ml 0,9 % NaCl (ger i infusionsblandningen ca 0,9 mg kalcium/ml) som infunderas i.v. med en initial dropphastighet pÃ¥ 50 ml (45 mg kalcium) per timme. Dosen titreras med ledning av joniserat kalcium eller albuminkorrigerat kalcium.
   
• Eventuell magnesiumbrist bör beaktas och korrigeras genom tillsats av 20-40 mmol/dygn eller separat dropp (Addex-Magnesium) eller T. Emgesan peroralt.
   
• Observera att kalciuminjektion/infusion kan medföra ökad risk för bradyarytmier hos digitaliserade patienter, dÃ¥ dessa är mer känsliga (eventuellt kontinuerlig EKG-monitorering). Försiktighet vid njursvikt dÃ¥ S-kalcium kan stiga snabbt. Hyperfosfatemi ökar risken för försämrad njurfunktion.

Vid lätt tillfällig hypokalcemi
 

• Vid symtom ges brustablett kalciumglukonat + kalciumkarbonat (Calcium-Sandoz) 500 eller 1000 mg var 6:e timma. Ger oftast snabb lindring. Alternativt tuggtablett kalciumkarbonat 500–1000 mg.
   
• Eventuellt magnesium peroralt (T. Emgesan) med kontroll av joniserat eller albuminkorrigerat kalcium.

Vid hypokalcemi på grund av idiopatisk eller postoperativ hypoparatyreoidism

• Ge vitamin D-analog (T. Etalpha eller T. Rocaltrol 0,5-1 µg x 1-2 initialt) under kontroll av kalcium 1-2 ggr per vecka i början. Dosen titreras efterhand sÃ¥ att joniserat kalcium hÃ¥lls i nedre delen av referensomrÃ¥det (1,20-1,22 mmol/l) eftersom högre nivÃ¥er oftast orsakar hyperkalcuri och risk för nefrokalcinos och njursten.
  
  Normalt kalciumintag, eventuellt supplerat med kalciumkarbonat, är viktigt då vitamin D-analoger i denna dosering enbart verkar genom att öka tarmabsorptionen av kalcium och fosfat.
  
  Särskilt vid nedsatt njurfunktion finns det risk att den absorberade mängden kalcium och fosfat inte kan utsöndras via urinen i tillräcklig omfattning. Hyperkalcemi kan dÃ¥ uppstÃ¥ och kalciumfosfatets löslighetsprodukter överskrids. Detta förorsakar ökad komplexbindning av Ca²⁺ och medför risk för utfällning av kalciumfosfat i njure, kärl och mjukdelar (subkutant, muskler, njurar, basala ganglier med flera). Njurfunktionen (GFR) bör därför följas initialt och sedan Ã¥rligen.
  
  
• Behandling med kalcium-, vitamin D- och vitamin D-analog monitoreras med bestämning av dygnsutsöndringen av kalcium i urinen (som bör vara under övre referensvärdet för att minska risken för njursten) samt joniserat kalcium i blodet eller albuminkorrigerat kalcium.
  
  
• Vitamin D-dosen hos patienter med hypoparatyreoidism kan behöva reduceras lätt under sommarperioden pÃ¥ grund av solljusets bidrag till vitamin D-nivÃ¥erna som medför risk för hyperkalcemi. FrÃ¥n slutet av september kan man i regel Ã¥tergÃ¥ till underhÃ¥llsdosen.
  
  
• Vitamin D-analoger ökar ocksÃ¥ risken för hyperkalcemi p g a överdosering. I sÃ¥ fall utsätts behandlingen nÃ¥gra dagar tills S-kalcium har normaliserats. Risken för överdosering och hyperkalcemi är störst vid njurfunktionsnedsättning.

VITAMIN D-BRIST

Efter intag av vitamin D (kolekalciferol eller frÃ¥n plantriket ergokalciferol) bildas via levern 25 hydroxy-kolekalciferol som konverteras till aktivt vitamin D 1,25-(OH)2 vitamin D₃ (kalcitriol) i njurarna. Denna process uppregleras av PTH. Kalcium absorberas frÃ¥n tarmen dels 1) via en passiv process och dels 2) via en aktiv kalcitriolmedierad process i främst duodenum och tunntarm, vilken uppreglerar kalciumabsorptionen t ex vid graviditet och kalciumbrist. PTH har ingen egen direktverkan pÃ¥ tarmens kalcium- och fosfatabsorption.

• Hypokalcemi pÃ¥ grund av vitamin D-brist kommer sent i förloppet eftersom sekundär hyperparatyreoidism kompensatoriskt mobiliserar kalcium frÃ¥n skelettet. Endostiet täcks successivt av omineraliserad (osteoid) vävnad vilket nedsätter mängden tillgänglig mineraliserad vävnad som PTH kan verka pÃ¥. Joniserat kalcium eller albuminkorrigerat kalcium ligger därför ofta i nedre delen av referensomrÃ¥det under lÃ¥ng tid innan manifest hypokalcemi uppstÃ¥r och ses vid lÃ¥ngvarig vitamin D-brist. I lindriga fall kan ett kombinationspreparat med kalciumkarbonat 0,5 g + kolekalciferol 20 µg (800 E) 1-2 tabletter/dygn beroende pÃ¥ kostens innehÃ¥ll av kalcium och vitamin D räcka.
  
  
• Att fastställa en klinisk betydelsefull nedre referensgräns för S-25-OH-vitamin D₃ är svÃ¥rt eftersom PTH hos friska orsakar adekvat S-1,25-OH-vitamin D₃ nivÃ¥ och därmed vävnadseffekt sÃ¥ länge det finns rimlig mängd substrat (25-OH-vitamin D₃). De flesta anser att S-25-OH-vitamin D₃ > 50 nmol/l är en adekvat nedre referensgräns som anses tillräckligt för att täcka normalt behov hos > 95 % av personerna. Flera laboratorier anger 75 nmol/l som nedre gräns för nivÃ¥erna och är enligt bestämningsmetodens referenspopulation.
  
  
• D-vitaminbehandling/substitution med 800 IE kolekalciferol per dag resulterar vanligen i ca 20 nmol/l ökning av 25-OH-D i serum men ökningen varierar beroende pÃ¥ ärftliga faktorer, upptag i tarmen, kroppsvikt och elimination m m, och dosen bör individualiseras efter orsak och basnivÃ¥ pÃ¥ S-25-OH-vitamin D.
  
  
• Vid vitamin D-insufficiens (25-50 nmol/l) ges tillskott av kolekalciferol om serumbiokemi, t ex ALP, PTH och kalcium, är pÃ¥verkad. 20-40 µg (800-1600 IE) dagligen i 4 mÃ¥nader beroende pÃ¥ utgÃ¥ngsnivÃ¥. Dosen titreras därefter, ofta 20-25 µg (800-1000 E) dagligen under ytterligare 3-6 mÃ¥nader.
  
  
• Vid vitamin D-brist (10-12 till 25 nmol/l) ges tillskott av kolekalciferol 25-75 µg (1000-3000 IE) dagligen i 4 mÃ¥nader. S-25-OH-vitamin D₃ kontrolleras efter 4 mÃ¥nader och dosen justeras till 20-40 µg dagligen ofta beroende pÃ¥ grundorsak, kost och solljusexponering e t c.
  
  
• Vid svÃ¥r vitamin D-brist (< 15 nmol/l) med symtom ges vitamin D₃ (kolekalciferol) 50-100 µg (2000-4000 IE) dagligen hos vuxna i 4 mÃ¥nader. S-25-OH-vitamin D₃ kontrolleras efter 4 mÃ¥nader och underhÃ¥llsdosen titreras, ofta till 20-40 µg dagligen. MÃ¥let är en S-25-OH-vitamin D₃ nivÃ¥ pÃ¥ > 50 nmol/l. Ny kontroll efter 1 Ã¥r varpÃ¥ underhÃ¥llsdos (minst 10 µg) ges.
  
  
• Kosten bör optimeras avseende kalcium/vitamin D och även avseende ökad solljusexponering. Vid adekvat dietärt intag av kalcium kan enbart kolekalciferol räcka. Annars kan vitamin D behandlingen kombineras med tablett kalciumkarbonat 0,5-1 gram dagligen eller ett kombinationspreparat.
   
• Doser upp till 4000 IE kolekalciferol dagligen anses vara säkra utan risk för överdosering under den initiala behandlingstiden, men bör endast fortsättas om en klar indikation föreligger.
  
  
• OBS: Nedsatt njurfunktion (sänkt Ca-exkretion), sarkoidos och granulomatoser (ökad kalcitriolbildning) ökar risken för hyperkalcemi.
  
  
• Vid malabsorption bör orsaken om möjligt behandlas. Högre vitamin D₃ doser eller parenteral behandling kan behövas. Malabsorption p g a operation med Gastric by-pass medför att doserna av kalcium och vitamin D ovan i regel bör ökas, ofta 1200 mg kalcium och 1600-4000 IE kolekalciferol per dag eller mera. Titreras efter joniserad kalcium och serum 25-OH-vitamin D.

Rekommenderad dagligt intag av kalcium och vitamin D

Enligt Nordiska näringsrekommendationer (NNR) 2019, bör barn och vuxna av bÃ¥da kön under 75 Ã¥r dagligen intaga minst 10 µg och personer över 75 Ã¥r 20 µg vitamin D. Det maximala dagliga intag bör vara < 100 µg enligt LMV's rapportserie nr 24, 2016. Tillräcklig solexponering är mycket viktigt. Vuxna med liten eller ingen solexponering bör ha ett intag pÃ¥ 20 µg vitamin D₃ per dag. Kalciumintaget bör vara minst 800 mg per dag för personer över 18 Ã¥r och > 900 mg för tonÃ¥ringer samt under graviditet och amning och max 2500 mg. Se livsmedelsverket.se

Läs mer på separat behandlingsöversikt - D-vitaminbrist

KOMPLETTERANDE BAKGRUND

Kalciumhomeostasen är viktig för skelettets mineralisering och underhåll, men också för alla cellfunktioner, bl a nervledning, muskelkontraktion och koagulation m fl.

Kalciumfraktioner i blodet

Total kalciumkoncentration i blodet består av:
 

1. Proteinbundet kalcium (ca 45 %), främst till albumin
2. Komplexbundet kalcium (ca 5 %) till olika salter, bl a fosfat
3. Fritt, d v s joniserat, kalcium (ca 50 %) - den fysiologiskt aktiva formen

Normalkoncentrationen av kalcium i blodet är metodberoende. Referensvärden:
 

• Plasmakalcium - cirka 2,10–2,50 mmol/l
• Serumkalcium - cirka 2,20–2,60 mmol/l
• Joniserat kalcium - cirka 1,14–1,32 mmol/l

Reglering av kalcium
 

Kalciumkoncentrationen i blodet hålls konstant inom ett snävt intervall genom ett samspel mellan:
 

• Paratyreoideahormon (PTH)
• 1,25 (OH)² vitamin D₃ (kalcitriol)
• Njurfunktion
• Skelettet
• Intag och tarmabsorption av kalcium och av vitamin D

Vid en sänkning av joniserat kalcium (Ca²⁺) i blodet frisätts PTH som ökar Ca²⁺ genom:
 

• Nedsatt urinutsöndring av kalcium
• Ökad skelettresorption
• Ökad renal produktion av aktivt vitamin D (kalcitriol), vilket ökar tarmabsorptionen av kalcium och fosfat.

ICD-10

Idiopatisk hypoparatyreoidism E20.0
Hypoparatyreoidism, ospecificerad E20.9
Hypoparatyreoidism efter kirurgiska och medicinska ingrepp E89.2
Osteomalaci hos vuxen orsakad av malabsorption M83.2
Osteomalaci hos vuxen, ospecificerad M83.9
D-vitaminbrist, ospecificerad E55.9
†E835 Rubbningar i kalciumomsättningen


 

Referenser
 

Törring O, Rönnmark C, , Ljunggren, Ö: Rubbningar i kalciumomsättningen. Läkemedelsboken 2018. Läkemedelsverket. www.läkemedelsboken.se

Törring O, Kerstin Landin-Wilhelmsen, Ljunggren Ö: Kalcium och skelettmetabola sjukdomar. I Endokrinologi (ed. S Werner). 3:e upplagan. Liber. 2015.

Statens Livsmedelsverk. Länk

Rosen CJ, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, et al. IOM committee members respond to Endocrine Society vitamin D guideline.J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1146–52. Länk

Bal BS, Finelli FC, Shope TR, Koch TR. Nutritional deficiencies after bariatric surgery. Nat. Rev. Endocrinol. 8, 544-556, 2012. Länk