Hyperkalcemi

BAKGRUND

Hyperkalcemi definieras som P-kalcium över övre referensgränsen för metoden, oftast 2,50 mmol/l (för S-Ca 2,60 mml/l). Runt 50 % av kalcium i blodet finns i fri joniserad form (Ca²⁺), runt 40–45 % finns bundet till proteiner främst albumin och runt 5-10 % i komplexbunden form med fosfat och citrat. Ca²⁺-koncentrationen i blodet hålls inom ett mycket snävt intervall (ref intervall ofta 1,15–1,30 mmol/l).

Kalcium utför en vital funktion för bl a transmission av nervimpulser, muskelkontraktion, koagulationsprocess och hormonsekretion m m. Den intracellulära kalciumkoncentration hålls 1000 gånger lägre än i extracellulär vätskan (ECF).

Patofysiologi

A. Kalciumnivån styrs främst av två hormoner, PTH och D-vitamin:

1. Paratyreoideahormon (PTH) vars insöndring stimuleras vid låg och hämmas vid hög kalciumkoncentration i blodet. PTH ökar Ca²⁺ i ECF via följande tre mekanismer:

• Hämmar kalciumutsöndring via njurarna och stimulerar bildning av aktivt D-vitamin.
  
  
• Ökning av kalciumabsorptionen via tarmen.
  
  
• Ökning av kalciuminflödet från skelettet.

2. D-vitamin: PTH stimulerar aktiverarenzymet 1α-hydroxylas i njurarna som omvandlar 25-hydroxivitamin D3 till aktivt D-vitamin (1,25-dihydroxivitamin D3, ” Kalcitriol”). Kalcitriols viktigaste funktion är att öka tarmabsorptionen av Ca och fosfat. i njurarna. Förhöjda nivåer av kalcitriol stimulerar benresorptionen.


B. Tre organ är viktiga för varför hyperkalcemin uppstår:

• Njurar
  Eliminering av Ca från blodbanan sker kvantitativt betydelsefullt endast via njurarna. Njurarna intar sålunda en central plats i elimineringen av kalciumjonen vid hyperkalcemi.Ca-exkretionen regleras främst av PTH som stimulerar Ca-reabsorption i njurtubuli och därmed minskar utsöndringen. Dagligen filtreras i njurarna cirka 10 gram varav 9,8 gram (~ 98 %) återresorberas, främst reglerad av PTH-koncentrationen. Så runt 2 % (200 mg) utsöndras med urinen (referensintervall 0,7–7 mmol/d; 28–280 mg) hos en individ i Ca-balans. PTH nivån har därför mycket stor procentuell betydelse för mängden utsöndrad kalcium. Denna kan vid svår hyperkalcemi, där PTH-sekretionen är maximalt hämmad, t ex p g a kalcium- + D-vitaminintoxikation eller vid hyperkalcemi p g a skelettmetastaser, kraftigt överstiga 7 mmol/dygn.

• Tarm
  Utav 1 gram kalcium som intas peroralt absorberas hos en färdigvuxen, icke-gravid person i kalciumbalans och med normal njurfunktion, netto runt 0,2 gram (~ 20 %) via tarmen till blodbanan. Absorptionen sker via en två mekanismer:
  
  
  • Passiv oreglerad, paracellulärt Ca-genomsläpp mellan epitelcellerna vilket medför att man kan utveckla hyperkalcemi vid högt Ca intag ifall njurarna inte kan utsöndra överskotett av Ca-inflöde till blodbanan. Trotts hämning av PTH-sekretion samt sänkt kalcitriol-produktion (vilket ökar urinutsöndringen av kalcium) är denna kompensation inte tillräcklig varvid hyperkalcemi uppstår. Exempel: En ung man med endast en njure och som druckit 2 liter mjölk dagligen fick återkommande hyperkalcemi.
    
    
  • Aktiv reglerad Ca-upptag sker främst genom en gradient- och Calbindin-baserad absorptionsprocess som styrs av 1,25-dihydroxivitamin D. Exempel: Under graviditet sker det en aktiv uppreglering av Ca-upptaget, speciellt senare del av 3:e trimester när fostrets Ca-behov ökar.
    
    

• Skelett
  Utbytet till och från skelettet hos en normal person i Ca-balans är på cirka 0,5 gram och är normalt ett nollsumma spel. Vid fluktuationer i Ca²⁺ koncentrationen i blodet hålls denna konstant runt ~ 1.25 mmol/l genom ett gradient-styrd utbyte av kalcium med skelettets endostium vilket sker snabbt (minuter-timmar). Vid långvarig hypokalcemi sker däremot en kompensatorisk PTH-medierad osteoklastiskbenresorption varvid större och mera konstanta mängder kalcium frisätts till blodbanan (timmar-dagar). Ökad osteoklast-aktivitet kan också vara orsaken till hyperkalcemi pg av generell ökad benresorption som orsakas av förhöjd PTH koncentration t.ex vid pHPT eller PTHrP vid humoral hyperkalcemi vid malignitet (sk HHM)v.g.se nedan. Lokal ökad benresorption (lokal osteolys (LO)), där kalcium också frisätts i omfattande grad, ser man vid skelettmetastaser. Ökad kalcitriol potentierar dessutom osteoklastmedierad benresorption varvid hyperkalcemi kan utlösas t. ex. vid granulomatos (sarcoidos mfl), vid vitamin D-intoxikation eller vid CYP24A1-mutation

SYMTOM

Symtom beror på:

• Kalciums cellulära effekter på bl a nervledningen i hjärta, tarm, neuromuskulärt och intracerebralt
• Följdverkningar av dehydrering
• Utfällning av kalcium i mjukdelsvävnader, speciellt njurar och pankreas
• En kombination av ovannämnda 

Symtomen omfattar i huvudsak:
 

• Kardiella: hypotension (dehydrering), takykardi, AV-block I, kort QT-tid, arytmi, asystoli och ökad känslighet för digitalis
   
• Neuromuskulära: trötthet, proximal myopati och muskelsvaghet, depression, psykos, konfusion, koma
   
• Gastrointestinala: illamående, anorexi, obstipation, pankreatit
   
• Nefrologiska: polyuri, dehydrering, törst, njursten, nefrokalcinos, njursvikt

Symtom uppstår tidigare och är mer uttalade ju fortare hyperkalcemin utvecklas och ju högre nivå av P-Ca som uppstår. Kronisk hyperkalcemi kan p g a vävnadsadaptation således medföra symtom först vid uttalad hyperkalcemi. Symtombild är således inte direkt korrelerad till P-Ca men i allmänhet gäller att ju högre P-Ca ju flera symtom. P g a vävnadsadaptation kan symtom, inte minst cerebrala (såsom konfusion), också kvarstå flera dagar efter normalisering av P-Ca. Hyperkalcemi ökar osmotisk diures vilken ökar hemokoncentrationen och därmed stiger kalcium. Bl a därför är rehydrering så viktig initialt i behandlingen.


 

UTREDNING OCH DIAGNOSTIK 

Man bör fråga sig "var kommer kalcium från? Är det från skelettet, tarmen eller njurarna, eller är det ett samspel av dessa?"

• I Ökad kalciuminflöde från skelett?
  - Tyreotoxikos
  - Immobilisering
  - Vitamin A-intoxikation
  - Lokala osteolytiska metastaser (LOM)
  - Myelom
   
• II Ökad kalciuminflöde från tarm?
  - Högt dietärt kalciumintag
  - Mjölk-alkalisyndrom
   
• I + II?
  - Vitamin D-intoxikation
  - Granulomatos
  - Sarkoidos
  - Lymfom (vilka kan ha extrarenal 1α-hydroxylasaktivitet och därmed ökar 1,25-dihydroxivitamin D3)
   
• IV Nedsatt renal utsöndring?
  - Benign familjär hypokalciurisk hyperkalcemi
   
• V Ökad benresorption plus nedsatt kalciumutsöndring?
  - Malignitet (HHM)
  - pHPT
  - Kronisk njursvikt
  
  

(Legend till figur: Tänk så här: Vad beror hyperkalcemin på?)

ORSAKER

Obs: PTH-nivån nyttig för "grovsortering av möjlig diagnos:

Lab

Bör lämpligen tas så snart det är möjligt efter rehydrering:

• Ca²⁺ eller total-Ca_korrigerat
• Albumin
• Kreatinin
• PTH. Retineras i cirkulationen vid GFR under 60–80 ml/min och kan därför vara missvisande lätt förhöjd vid dehydrering eller lätt sänkt njurfunktion
• Fosfat
• 25-hydroxivitamin D
• Kompletterande provtagning vid behov

Bestämning av joniserat kalcium (Ca²⁺) är säkrast men provtagningen är mer krävande. Ca²⁺ är dessutom pH-beroende och kan vara falskt förhöjt vid acidos och falskt sänkt vid alkalos varför pH-korrigerad Ca²⁺ är att föredra. Ca²⁺ är oberoende av proteinbindning. Albuminkorrigerad total-Ca (Ca_korr) används ofta eftersom det inte kräver speciell provhantering. Det finns flera olika laboratorieberoende algoritmer för en grov skattning av totalt korrigerat kalcium; exempelvis Ca_korr = aktuellt total-Ca + 0,02 x (40 – albumin).

Vg se kalkylator för albuminkorrigerat kalcium.


Övrig utredning

• EKG kan visa kort QT-intervall, förlängd PR- och QRS-intervall vid hyperkalcemi. J-våg direkt efter QRS-komplexet kan ses.
• DT-buköversikt eller ultraljud av urinvägar vid anamnes på njursten.

Hyperkalcemisk kris

Stigande kalcium leder till ökad kalciumutsöndring i urinen och osmotisk diures. Därvid ökar dehydreringen som i sig medför stigande serumkalcium och en ond cirkel kan uppstå. Med hyperkalcemisk diures förloras även natrium genom urinen. Symtom vid kris är i regel en kraftig dehydrerad patient med olika grad av cerebral påverkan, anorexi, konfusion, eventuellt koma samt nedsatt njurfunktion. Tillståndet är livshotande och fordrar akut handläggning.

Det finns ingen fastlagd kalciumnivå för att kallas hyperkalcemisk kris. Ofta används P-Ca_korr > 3,4–3,7 mmol /l (motsvarande Ca²⁺ > 1,75–1,80) eftersom patienten oftast är påverkad och dehydrerad vid dessa nivåer. Symtomen korrelerar ej direkt med P-Ca nivån. Hyperkalcemisk kris orsakas oftast av malignitet p g av LOH, HHM, primär hyperparatyreoidism eller kalcium + vitamin D-intoxikation. Intoxikation med kalcium och D-vitamin ses inte sällan vid obeaktat nedsatt njurfunktion hos äldre i samband med osteoporosprofylax.


 

BEHANDLING

Behandling beror på graden av hyperkalcemi och dess orsak . Moderat till allvarlig hyperkalcemi fordrar remittering till sjukhus för rehydrering samt utredning och behandling. Det är viktigt att grundsjukdomen, som har utlöst tillståndet behandlas. Vid svår hyperkalcemi eller kris är intravenös rehydrering hörnstenen, följt av kalcitonin och sedan bisfosfonat.
 

• Rehydrering
  Hyperkalcemi leder till dehydrering p g av nedsatt vätskeintag, osmotisk diures samt Na-förluster via urinen. Därför används 0,9 % NaCl i.v. Försiktighet vid hjärt- och njursvikt eller vid katabol hypoalbuminemi. Riklig vätska medför i regel en sänkning av P-Ca med 0,5–1 mmol/l, ofta ibland mera med kalcitonin.
   
• Kalcitonin
  Hämmar osteoklastisk benresorption samt ökar kalciumutsöndringen via urinen. Brukar bli ineffektiv inom 3–5 dygn p g a nedreglering av kalcitoninreceptorer i skelett och njurar.
   
• Bisfosfonater
  Effekten av pamidronsyra (PAM) och zoledronsyra (ZOL) inträder i regel först efter 3–5 dygn vilken således sammanfaller med att effekten av kalcitonin avtar. Det är därför praktisk att redan efter några timmars rehydrering, cirka ett halvt dygn eller vid utebliven kalciumsänkning, börja bisfosfonatbehandling i.v. med PAM eller ZOL. Patienter med LOH har mycket lättare att göra sig av med sitt överskott på kalcium i blodet via urinen eftersom PTH är sänkt och hyperkalcemin svarar därför ofta redan på första bisfosfonatinfusion.
   
• Denosumab (Xgeva) hämmar benresoptionen och är indicerad för förebyggande av skelettrelaterade händelser vid avancerad malignitet. Hyperkalcemi vid cancer är i regel skelettrelaterad. Det finns flera rapporter om kalciumsänkande effekt av denosumab plus vätska när bisfosfonatbehandling har givit otillräcklig effekt.
   
• Glukokortikoider
  Har främst effekt vid granulomatos, hematologiska maligniteter (bl a lymfom) samt vitamin D-intoxikation genom att hämma produktionen av kalcitriol, intestinal kalciumabsorption samt benformation. Behandling av hyperkalcemi vid granulomatoser omfattar även grundsjukdomen t ex vid tuberkulos. Vid sarkoidos ges glukokortikoider, eventuellt ketokonazol. Undvik tillförsel av D-vitamin och minimera solljusexponering.
   
• Furosemid
  Ökar kalciumutsöndringen via urinen men bör endast användas med stor försiktighet p g a dess kraftiga inverkan på vätskebalansen och kaliumnivån.
   
• Läkemedelsgenomgång
  Seponering av kalciumhöjande läkemedel, inklusive hälsokostpreparat.

Svår hyperkalcemi

• Rehydrering
  3–6 liter 0,9 % NaCl i.v. under första dygnet, eventuellt Ringer-acetat. Vätskemängden justeras efter graden av intorkning, njur- och hjärtfunktion samt kroppsstorlek. Enbart rehydrering medför som regel att kalcium minskar med 0,5–1 mmol/l. Forcerad diures med loopdiuretika ökar risken för hypokalemi samt vätskebalansrubbning och bör undvikas eller endast ske under övervakning.
   
• Kalcitonin
  Har ofta god effekt vid svår hyperkalcemi och kris. Laxkalcitonin ges i dosen 2–8 IE/kg kroppsvikt upplöst i 500 ml 0,9 % NaCl i.v. över minst 6 timmar. Kan upprepas efter 12 timmar samt eventuellt i högre dos vid utebliven sänkning av kalcium. Kalciumsvaret ses oftast efter 3–6 timmar. Effekten av kalcitonin brukar avta efter 3–5 dygn.
   
• Bisfosfonat
  Dessa preparat påbörjas först efter att patienten är rehydrerad. Vid GFR > 60 ml/min ges zoledronsyra (t ex Zometa) 4 mg i 100 ml 0,9 % NaCl eller 5,5 % glukos i.v. under minst 15 minuter (se FASS). Dosen kan eventuellt upprepas vid utebliven kalciumsänkning. Alternativt kan pamidronsyra (t ex Pamifos) ges enligt dosering i Fass, oftast 60–90 mg upplöst i 250 ml 0,9 % NaCl eller 5 % glukos som infusion över minst 2 timmar. Effekten ses i regel efter 3–5 dagar och beror bl a på läkemedlets potens och dos. HHM som är resistent mot bisfosfonater svarar ofta på inj, denosumab (Xgeva) 120 mg subkutant.
   
• Glukokortikoid
  Kan användas vid granulomatoser, bl a sarkoidos eller hematologisk malignitet som myelom, lymfom m fl. 40 mg prednisolon p.o. alternativt 40 mg metylprednisolon per dygn. Maximal effekt ses efter 4–5 dygn.
   
• Dialys
  Kan användas vid mycket svår eller livshotande hyperkalcemi och är effektivt.
  
  

Behandling primär hyperparatyreoidism (pHPT)

Behandlas genom halsexploration med bortoperation av paratyreoideaadenom eller större delen av de fyra körtlarna vid hyperplasi. Operation är den enda kurativa behandlingsformen. Faktorer som talar för operation av pHPT även bland asymtomatiska patienter:
 

• Total-Ca_korr 0,25 mmol/L över den övre referensgränsen
• Osteoporos hos personer över 50 år (benmineraltäthet lägre än – 2,5 T-score)
• Nyligen genomgången fragilitetsfraktur eller verifierad kotkompression på röntgen, DT, MRI eller VFA
• Nedsatt njurfunktion, eGFR < 60 mL/min
• Nefrolithiasis eller nefrokalcinos
• Ålder < 50 år
• dU-kalcium > 10 mmol/l
• Patienten vill genomgå operation

Kalcium- och vitamin D-brist bör korrigeras om möjligt via kostintaget eftersom brist leder till ökade PTH-nivåer, s k ”sekundär hyperparatyreoism”. Adekvat vätskeintag är viktigt. Medicinsk behandling med Cinacalcet leder till lägre, ibland normalisering, av P-kalcium och PTH. Bisfosfonater kan hämma benresorptionen och förbättrar BMD men påverkar inte nivån av P-Kalcium. ALP-förhöjning (total- respektive benspecifikt ALP) kan kvarstå flera månader efter operation för pHPT eftersom remineralisering av skelettet tar lång tid och kan orsaka hypokalcemi s k ”hungry bone syndrom”.


Behandling tumörinducerad hyperkalcemi (TIH)

Behandling av grundsjukdomen viktig. Behandling av hyperkalcemi ges med vätska samt medel för hämning av inflödet av kalcium från skelettet (pamidronsyra (t ex Pamifos) 90 mg i.v. alternativt zoledronsyra (t ex Zometa 4 mg i.v.) samt initialt ev kalcitonin som både hämmar skelettinflödet samt ökar urinkalcium. Vid HHM behövs ofta högre doser bisfosfonat. Även efter normalisering av P-kalcium är högt vätskeintag viktigt, minst 1,5–2 liter eller mer per dygn tills grundsjukdomen är behandlad. Beroende på hyperkalcemins svårighetsgrad ges NaCl 0,9 % i.v. samt kalcitonin och bisfosfonater i.v.

HYPERKALCEMI MED FÖRHÖJD PTH

Primär hyperparatyreoidism (pHPT)

pHPT är den vanligaste orsaken till hyperkalcemi i öppenvård och ses hos över 2 % av postmenopausala kvinnor, vilket är 3 gånger vanligare än hos män. pHPT är ovanlig i unga år och hos en patient under 35 år bör man tänka på multipel endokrin neoplasi (MEN) såväl som paratyreoideacancer. pHPT orsakas av en icke-reglerad insöndring av PTH från paratyreoidea till blodbanan, p g a hyperplasi (15 %), adenom (84–85 %) eller cancer (< 1 %).

Idag är runt 80–90 % av patienterna asymtomatiska och upptäcks ofta via rutinprovtagning av annan orsak bl a osteoporos. Symtombilden är relaterad till hyperkalcemi (se ovan) men vid svår och långvarig pHPT kan osteitis fibrosa cystica ibland ses. Det är en lokalt, kraftigt ökad osteoklastaktivitet som leder till lokal smärta. Eventuellt ses fraktur och cystliknande uppklarningar i skelettet på slätröntgen. PTH minskar mängden kortikalt ben och små subperiostala benresorptioner på t ex röntgen av handskelettet bör föra tanken till pHPT. pHPT kan vara ett led i en ärftlig multipel endokrin neoplasi (MEN), vilket kan medföra ytterligare symtom.

Lab visar i typiska fall förhöjt Ca²⁺, förhöjd PTH och lågt fosfat. Ofta ses lätt förhöjt ALP p g a PTHs skelettpåverkan. Ju större paratyreoideaadenom ju högre P-Ca²⁺ och ju lägre P-fosfat. Vid svår primär hyperparatyreoidism är kalciuminflödet till ECF från skelettet ökad p g a PTH-medierad benresorption och dygnsutsöndringen av Ca (dU-Ca) överstiger ofta 7 mmol/ dygn.

Se också detta PM för behandling:
 

PM: Hyperparatyreoidism, primär

Familjär hypokalciurisk hyperkalcemi (FHH)

Ett helt benignt tillstånd där inaktiverande mutationer av kalcium-sensing receptorerna (CaSR) i paratyreoidea orsakar en oproportionerlig förhöjd PTH-sekretion, lätt hyperkalcemi, normal till lätt förhöjd PTH samt låg kalciumutsöndring i urinen (< 3 mmol per dygn i dU-Ca). Familjär förekomst med mild, livslång, icke-symtomgivande hyperkalcemi är typisk. Cirka 50 % har förhöjd P-Mg. Differentialdiagnostiskt är FHH ett viktigt tillstånd i relation till pHPT. Bestämning av dU-Ca samt beräkning av renal kalcium/kreatin-clearance (vid FHH < 0,01) samt eventuellt mutationsanalys är värdefull.

FHH skall ej behandlas och operation av paratyreoidea undvikas. P-kalcium behöver ej följas. Genetisk rådgivning kan rekommenderas.


Ektopisk PTH-produktion

Är mycket sällsynt, ett drygt 20 fall är publicerade. Beror på patologisk tumörmedierad PTH-sekretion.

HYPERKALCEMI MED SÄNKT PTH

Tumörinducerad hyperkalcemi (TIH)

Malignitet är den vanligaste orsaken till hyperkalcemi (~ 90 %) inom slutenvård. Cancer orsaker hyperkalcemi via två huvudmekanismer som båda involverar ökat inflöde av kalcium från skelettet till ECF:
 

1. Vid humoral hyperkalcemi p g a malignitet (HHM) är det som regel PTH-relaterad peptid (PTHrP) (har PTH-liknande cellulär effekt) som, genom stimulering av PTH-receptorer i ben och njurar samt stimulering av tillväxten av skelettmetastaser, orsakar hyperkalcemi. Samtidig hämmas benformationen och nettoeffekten blir därför stora mängder kalcium (700–1000 mg/dygn) tillförs blodbanan. PTHrP har även PTH-liknande effekt på njurar vilket hämmar utsöndring och försvårar eliminering av kalciumöverskottet. Detta är viktigt att komma ihåg vid behandling av HHM. HHM orsakad av PTHrP ses oftast vid skivepitelcancer i bröst, urinvägar, munhåla, svalg, esofagus och lungor. Andra humorala mekanismer är bl a 1,25-dihydroxivitamin D3 (kan bildas t ex vid lymfom och ha hög lokal vävnadskoncentration och återspeglas inte alltid av plasmakoncentrationen) som stimulerar benresorption och intestinal kalciumabsorption. PGE2-överproduktion är sällsynt men är också beskrivet vid malignitet och medför ökad benresorption och hyperkalcemi.
    
2. Lokal osteolytisk hyperkalcemi (LOH) p g a skelettmetastaser, (oftast bröstcancer eller hematologisk malignitet (myelom, lymfom, leukemi)), är den andra mekanismen och står för resterande ~ 20 % av hyperkalcemin p g a cancer. Här är patientens egen PTH avstängd och elimineringen av kalciumöverskottet i blod och ECF via njurarna går mycket lättare med god hydrering.

Se ovan i detta PM för behandling.


Granulomatos, sarkoidos m fl

Vanligast är sarkoidos men hyperkalcemi är också beskriven vid tuberkulos, histoplasmos, koccidioidomykos, pneumocystos m fl. Orsaken är ökad enzymaktivitet av 1α-hydroxylas i makrofager och lymfocyter i granulomen vilket medför en oreglerad överproduktion av 1,25-dihydroxivitamin D3, intestinal hyperabsorption av kalcium, hyperkalcuri och hyperkalcemi. Viss ökning av kalciuminflödet från skelettet kan också ses.

Oftast räcker behandling med vätska samt prednisolon samt eventuellt utsättning av kalciummedicinering. Tillskott av D-vitamin samt exponering för solljus bör undvikas. Reducera kalciumintaget.


Immobilisering

Leder till nedsatt benformation, ökad resorption och ett kraftigt nettoutflöde av kalcium från skelettet så länge tillståndet består.

Behandlas med god hydrering, mobilisering om det går samt eventuellt infusion av pamidronsyra (t ex Aredia) 60–90 mg eller i.v. zoledronsyra (t ex Zometa) 4 mg i.v. Ev inj. Xgeva om bisfosfonater inte är nog.


 

ICD-10

Rubbningar i kalciumomsättningen E83.5
Primär hyperparatyreoidism E21.0

 

Referenser
 

Törring O, Landin-Wilhelmsen K, Ljunggren Ö 2015 Kalcium och skelettmetabola sjukdomar. In: Werner S, (ed) Endokrinologi. 3 ed. Vol. Liber AB, Stockholm, 232–266.
 

Hedberg F, Pilo C, Wikner J, Törring O, Calissendorff J 2019 Three Sisters With Heterozygous Gene Variants of CYP24A1: Maternal Hypercalcemia, New-Onset Hypertension, and Neonatal Hypoglycemia. Journal of the Endocrine Society 3:387-396. Länk
 

Törring O, Rönnmark C, Ljunggren Ö 2018 Rubbningar i kalciumomsättningen. 2018. Länk
 

Insogna KL 2018 Primary Hyperparathyroidism. The New England journal of medicine 379:1050-1059. Länk

Bilezikian JP, Bandeira L, Khan A, Cusano NE .Hyperparathyroidism. Lancet. 2018 Jan 13;391(10116):168-178. Länk
 

Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, Lee JA, Asa SL, Duh QY, Doherty GM, Herrera MF, Pasieka JL, Perrier ND, Silverberg SJ, Solorzano CC, Sturgeon C, Tublin ME, Udelsman R, Carty SE 2016 The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA surgery 151:959-968. Länk


Bollerslev J et al. European expert consensus on practical management of specific aspects of parathyroid disorders in adults and in pregnancy: recommendations of the ESE Educational Program of Parathyroid Disorders (PARAT 2021). Eur J Endocrinol. 2021 Dec 1;186(2):R33-R63. Länk