BAKGRUND
Den vanligaste orsaken till kliniskt kortisolöverskott är behandling med kortisonpreparat. Endogen hyperkortisolism (Cushings syndrom) orsakas vanligen av en ACTH- eller kortisolproducerande tumör i hypofys, lunga eller binjurebark. Obehandlad leder en mer uttalad hyperkortisolism till en kraftigt ökad mortalitet i fr a hjärt-kärlsjukdom.
Incidensen av Cushings syndrom är cirka 2-4 per miljon invånare och år, men det finns troligen en underdiagnostik vid framför allt ektopisk ACTH-produktion från lungcancer. Kvinnor drabbas oftare av sjukdomen, särskilt av godartade tumörer (adenom) i hypofys och binjurar.
Hyperkortisolism vid Cushings syndrom kan vara ACTH-beroende eller ACTH-oberoende.
Vanligast bland de ACTH-beroende sjukdomarna är morbus Cushing som orsakas av ett ACTH-producerande hypofysadenom. Därnäst följer ektopisk ACTH-produktion från en carcinoidtumör vanligast belägen i lunga, följt av ektopisk ACTH-produktion från en småcellig lungcancer. I övrigt finns en stor mängd lokalisationer för ektopisk ACTH-produktion inkluderande tymus, pankreas, binjurar (feokromocytom), tyreoidea (medullär tyreoideacancer), ovarier, prostata, bröst m m.
Icke-ACTH-beroende Cushings syndrom orsakas (förutom vid exogen kortisontillförsel) framför allt av benigna adenom i binjurebark, i andra hand av binjurebarkcancer. Ovanliga former inkluderar bilateral makronodulär hyperplasi samt primär pigmenterad nodulär binjuresjukdom.
SYMTOM OCH KLINISKA FYND
- Övervikt/fetma med ökad fettansamling på buken, supraklavikulärt, retroorbitalt (med exoftalmus som följd), dorsocervikalt ('buffalo hump', ospecifikt och vanligt vid allmän övervikt), kinder (”månansikte”). Hos en del vuxna ses istället generell fetma, hos barn åtföljt av tillväxthämning.
- Hudförändringar:
- Pletora (högröd ansiktsfärg)
- Hirsutism hos kvinnor framför allt vid binjurebarkscancer (virilisering vid samtidig kraftigt ökad produktion av androgener) - i mildare form vid morbus Cushing.
- Striae. Typiska rödvioletta striae i särskilt bukhuden ses framför allt hos yngre patienter. Dessa striae är oftast bredare än de vita/ljusröda striae som kan ses i samband med graviditet eller snabb viktuppgång.
- Akne
- Blåmärken associerat med förlust av subkutan vävnad, uppstår ofta efter minimalt trauma. Hudatrofi med tunn hud ses typiskt över handryggen.
- Gonaddysfunktion: Menstruationsstörningar, sänkt libido, impotens
- Muskelsvaghet: Typiskt proximalt i armar och lår. Kan yttra sig i svårigheter att gå i trappa eller stiga upp från stol. Förenat med minskad muskelmassa.
- Psykiska besvär: Vanligt och förmodligen underskattat. Inkluderar förändringar i sinnesstämning och kognitiva störningar. Sömnstörningar är mycket vanligt. Djupa depressioner förekommer, liksom maniskt beteende med i sällsynta fall psykotisk bild. Typiskt påtaglig variation i symtomatologin.
- Metabola rubbningar: Glukosintolerans (eventuellt diabetes mellitus), hyperlipidemi
- Hypertoni (associerat med ökad kardiovaskulär sjuklighet)
- Ökad risk för venös tromboembolism
- Osteoporos, ofta åtföljt av kotkompressioner – ibland patologiska frakturer i revben, långa rörben samt aseptiska bennekroser i höft/axel.
- Infektionsbenägenhet
- Vid Cushings syndrom med mycket hög kortisolproduktion orsakat av t ex småcellig lungcancer ses snabbt påkommande och uttalade symtom inklusive viktnedgång, påtaglig myopati, hypokalemisk alkalos, hypertoni (ibland uttalad), samt perifera ödem.
DIFFERENTIALDIAGNOSER
Lätt till måttlig hyperkortisolism kan ses vid uttalad fysiologisk stress (svår sjukdom, kirurgi), intensiv träning under längre tid, djup depression, kronisk alkoholism (sällsynt), dåligt kontrollerad diabetes mellitus, glukokortikoidresistens, förhöjda nivåer av kortikosteroidbindande globulin (CBG; plasmakortisol stiger men ej urin samt salivnivåer av kortisol vid bl a behandling med östrogenpreparat) samt ätstörningar som anorexia och bulimia nervosa.
UTREDNING OCH PROVTAGNING
Exogen tillförsel av kortisonpreparat bör uteslutas. Även applikation av starka kortisonpreparat på huden, injicerade dito (t ex depåpreparat i leder), samt inhalation av höga glukokortikoiddoser (särskilt flutikason) kan medföra systemisk hyperkortisolism.
Som screeningtest vid Cushings syndrom rekommenderas analys av kortisol i dygnsmängd urin, dexametasonhämningstest över natt eller salivkortisol kl 22-23. Vid val av screeningtest bör eventuella felkällor för respektive test beaktas.
Vid analys av dygnsurin kortisol bör minst två dygnsmängder analyseras, då variationen från dag till dag kan vara betydande. Sensitiviteten är begränsad för detta test (70-75 %). Klart förhöjda nivåer talar dock starkt för Cushings syndrom. Nedsatt njurfunktion eller inkomplett urinsamling kan ge falskt låga nivåer. Stora urinmängder (>3 liter/dygn) innebär risk för falskt förhöjda dygnsmängder av kortisol.
Vid dexametasonhämningstest ges 1 mg dexametason kl 22-23. Ett plasmakortisol över 50 nmol/l kl 08.00 följande morgon motiverar fortsatt utredning. Normal hämning förekommer hos 5-10 % av patienter med Cushings syndrom. Falska positiva resultat kan ses vid tillstånd med störda nivåer av kortikosteroidbindande globulin (CBG) Vanligaste orsaken till detta är behandling med östrogeninnehållande p-piller. Falskt negativa resultat kan ses bl a vid behandling med olika läkemedel (främst antiepileptika) samt naturläkemedel (t ex Johannesört) vilka påskyndar metabolismen av dexametason.
Förhöjda salivkortisolnivåer taget kl 22-23 ger stöd för fortsatt utredning. Samtidig analys av kortison i saliv ökar sensitivitet och specificitet för denna test. Bör tas vid minst två tillfällen, viktigt med lokalt utarbetad referensnivå med validerad analysmetod. Skiftarbete, betydande intag av lakrits samt kontamination med blod och lokala steroider kan ge falskt positivt utfall, förutom differentialdiagnoser enligt ovan.
Vid stark klinisk misstanke bör minst två av testerna utföras. Cyklisk aktivitet i ACTH-/kortisolbildande tumörer är inte ovanligt vilket kan bidra till variationer i utfallet vid olika tester. Vid progredierande/cykliska symtom förenligt med Cushings syndrom bör därför testerna upprepas. Här kan med fördel upprepade analyser av salivkortisol kvällstid användas där prover bör tas i anslutning till accentuerade symtom.
Vid positiva screeningtester vidtar definitiv diagnostik. Här ingår särskilt bestämning av ACTH i plasma för att särskilja mellan binjureorsakat Cushings syndrom respektive icke-binjureorsakad dito.
Radiologiska undersökningar görs i ett senare skede för att lokalisera bakomliggande tumör.
Vid ACTH-beroende Cushings syndrom behövs som regel analys av ACTH i avflödesvener från hypofys och periferi (sinus petrosuskateterisering) för att avgöra om ACTH-överskottet kommer från hypofys eller annan lokal. Hyperkortisolism måste föreligga i samband med att undersökningen görs.
BEHANDLING
ACTH-/kortisolproducerande tumör avlägsnas när detta är möjligt. Vid uttalad hyperkortisolism kan medicinsk behandling ges preoperativt för att reducera kortisolproduktionen, i första hand ketoconazol och/eller metopirone.
Bilateral adrenalektomi kan bli nödvändig, särskilt vid ektopiskt Cushings syndrom, för att undvika livshotande komplikationer innan bakomliggande tumör identifierats.
UPPFÖLJNING
Efter avlägsnande av ACTH- eller kortisolproducerande tumör behöver patienten postoperativ glukokortikoidsubstitution, som regel 6-12 månader, ibland flera år.
Återkomst av normal kortisolaxelfunktion kan verifieras med Synacthentest (se Addisons sjukdom).
Livslång uppföljning rekommenderas vid hypofysärt orsakat Cushings syndrom. Särskild observans bör här iakttas på eventuella kvarstående riskfaktorer för kardiovaskulär sjuklighet, samt psykisk ohälsa. Vid avlägsnande av benignt binjurebarkadenom med typisk radiologisk bild kan kontroller avslutas när endogen kortisolproduktion återkommit utan tecken på recidiv.
Visa behandlingsöversikt: Addisons sjukdom
ICD-10
Cushings syndrom, ospecificerat E24.9
Alkoholutlöst pseudocushingsyndrom E24.4
Annat specificerat Cushings syndrom E24.8
Hypofysberoende Cushings sjukdom E24.0
Läkemedelsutlöst Cushings syndrom E24.2
Ektopiskt ACTH-syndrom E24.3
Litteratur
Juszczak A, Morris DG, Grossman AB, Nieman, LK. Cushing’s syndrome. I Endocrinology Adult and Pediatric, 7th Ed (Ed Jameson JL, De Groot LJ, de Kretser DM, Giudice LC, Grossman B, Melmed S, Potts Jr, JT, Weir GC), sid 227-255. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2016.
Newell-Price JDC, Auchus RJ. The Adrenal Cortex. I Williams Textbook of Endocrinology, 14th Ed (Ed Melmed S, Auchus RJ, Goldfine AB, Koenig RJ, Rosen CJ), sid 490-555. Elsevier Inc., Philadelphia, 2020.
Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice GuidelineJ Clin Endocrinol Metab 2008;93:1526-40. Länk
Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, Murad H, Newell-Price J, Savage MO, Tabarin O. Treatment of Cushing's syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:2807-31. Länk
Olsson T, Falhammar H, Thoren M, Ragnarsson O, Johannsson G, Skogseid B, Wängberg B, Wahrenberg H, Werner S. Binjurarna. I Endokrinologi 3dje uppl (Red Werner S), sid 157-191. Liber AB, Stockholm, 2015.
