HNF4A-MODY (MODY 1) och HNF1A-MODY (MODY 3), behandling

BAKGRUND

Nedanstående tillvägagångssätt rekommenderas för personer med bekräftad mutation i HNF1A- eller HNF4A-genen, antingen som första behandlingsåtgärd eller som tillägg till redan befintlig insulinbehandling.


Se behandlingsöversikt - Monogen diabetes (MODY)

BEHANDLING

ICKE-INSULINBASERAD TERAPI

Som förstahandsval kan något av läkemedlen i nedanstående tre grupper (A–C) användas som monoterapi eller i kombination.
 

• A. Sulfonureider och glinider
• B. DPP-4-hämmare
• C. GLP-1-receptoragonister

A. Sulfonureider och glinider

Följande preparat kan användas, men med stor försiktighet på grund av risken för hypoglykemi.
 

• Repaglinid (NovoNorm)
  Startdos 0,5 mg till huvudmåltider. För yngre personer med normalt BMI kan 0,25 mg vara en lämplig startdos. Dosen ökas försiktigt efter behov upp till 4 mg till huvudmåltider.
   
• Glimepirid (Amaryl)
  Startdos 1 mg en gång dagligen. För yngre personer med normalt BMI kan 0,5 mg vara en lämplig startdos. Dosen ökas försiktigt efter behov upp till 4–6 mg dagligen.
   
• Glipizid (Mindiab)
  Startdos 2,5 mg dagligen. För yngre personer med normalt BMI kan 1,25 mg vara en lämplig startdos. Dosen ökas försiktigt efter behov upp till 15 mg dagligen uppdelat på 1–2 doseringstillfällen.

B. DPP-4-hämmare

Följande preparat rekommenderas som monoterapi, eller vid otillräcklig effekt som tillägg till sulfonureider/glinider. DPP-4-hämmare kan med fördel användas som monoterapi hos personer med hög risk för hypoglykemi. I kombination med sulfonureider/glinider ökar risken för hypoglykemi.
 

• Sitagliptin (Januvia)
  Start- och underhållningsdos 100 mg en gång dagligen
   
• Vildagliptin (Galvus)
  Start- och underhållningsdos 50 mg 2 gånger dagligen

C. GLP-1-receptoragonister

Följande preparat rekommenderas som monoterapi, eller vid otillräcklig effekt som tillägg till sulfonureider/glinider. GLP-1-receptoragonister kan med fördel användas som monoterapi hos personer med hög risk för hypoglykemi. I kombination med sulfonureider/glinider är risken för hypoglykemi ökad. Vid otillräcklig effekt av DPP-IV-hämmare (som monoterapi eller i kombination med sulfonureid/glinid) kan byte till GLP-1-receptoragonist övervägas.
 

• Liraglutid (Victoza)
  Startdos 0,6 mg en gång dagligen. Vid otillräcklig effekt kan dosen ökas stegvis till 1,2 mg eller 1,8 mg.
   
• Dulaglutid (Trulicity)
  Startdos 0,75 mg en gång per vecka. Vid otillräcklig effekt kan dosen ökas till 1,5 mg.
   
• Semaglutid (Ozempic)
  Startdos 0,25 mg en gång per vecka. Vid otillräcklig effekt kan dosen ökas stegvis till 0,5 mg eller 1 mg.

Effekt av metformin

En randomiserad crossover-studie utvärderade den glukossänkande effekten av gliclazid (sulfonureid) och metformin hos personer med HNF1A-MODY (MODY 3) vs typ 2 diabetes, matchade för fasteglukos och BMI. Effekten av metformin och gliclazid var likartad hos personer med typ 2 diabetes medan gliclazid hade en femfaldigt ökad effekt jämfört med metformin hos personer med HNF1A-MODY. Dessutom var personer med HNF1A-MODY mer insulinkänsliga än de med typ 2 diabetes. Av denna anledning rekommenderas inte metformin till personer med HNF4A-MODY (MODY 1) och HNF1A-MODY.


 

KOMBINATION AV ICKE-INSULINBASERADE PREPARAT MED INSULIN

Vid otillräcklig effekt av kombinationsbehandling med icke-insulinbaserade preparat rekommenderas i första hand tillägg av långverkande insulin. Om fortsatt hyperglykemi bör 4-dos insulinregim övervägas.


 

ÖVERFÖRING FRÅN INSULIN TILL ICKE-INSULINBASERAD TERAPI

Ofta har dessa personer behandlats med insulin ända sedan diabetesdebuten. Om så är fallet måste autoimmun diabetes uteslutas innan överföring till icke-insulinbaserad regim genom antikroppsanalys avseende GAD, IA-2 och ZnT8. Anamnestisk uppgift om ketoacidos, eller att uteblivna insulindoser inte orsakat ketoacidos kan tala i samma riktning. Analys av C-peptid bör göras för att bekräfta egenproduktion av insulin.

Överföring från insulin till icke-insulinbaserad terapi är sannolikt mest framgångsrik hos yngre personer (< 40 år) med kortare diabetesduration (< 20 år). Inför överföringen kontrolleras HbA1c och kroppsvikt, och den totala dagliga insulindosen noteras.


Behandlingsstart

Patienten informeras om att detta är "ett försök" som kan misslyckas och att insulin i så fall måste återinsättas. Eftersom HNF4-MODY och HNF1A-MODY oftast är progredierande tillstånd kan insulinbehandling komma att bli nödvändigt igen i framtiden.

Insulinbehandlingen avbryts och ersätts av icke-insulinbaserat preparat. Långverkande insulin i kombination med ett icke-insulinbaserat preparat kan övervägas som ett första steg innan övergång till endast icke-insulinbaserad terapi. Initialt tät kontakt med diabetessjuksköterska för stöd och dosjustering rekommenderas. Inledningsvis kontrolleras plasmaglukos fyra gånger dagligen, alternativt används FGM/CGM. Vid höga glukosvärden testas förekomst av blodketoner. Uppmärksamma patienten på risken för hypoglykemi och att dosreduktion då krävs.

UPPFÖLJNING

Uppföljning hos diabetessjuksköterska varannan vecka första månaderna och sedan utglesning vid god glykemisk kontroll. Vid ökning av HbA1c med ≥ 10 mmol/mol från behandlingsstart, eller vid höga glukosvärden trots kombinationsbehandling, återinsättas insulin.


 

ICD-10

Annan specificerad diabetes mellitus, utan (uppgift om) komplikationer E13.9

 

Referenser
 

ROYAL DEVON & EXETER NHS FOUNDATION TRUST. Department of Molecular Genetics. Länk
 

Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, Gribble FM, Clark PM, Hattersley AT. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet. 2003;362(9392):1275-81. Länk
 

Shepherd M, Pearson ER, Houghton J, Salt G, Ellard S, Hattersley AT. No deterioration in glycemic control in HNF-1alpha maturity-onset diabetes of the young following transfer from long-term insulin to sulphonylureas. Diabetes Care. 2003;26(11):3191-2. Länk
 

Katra B, Klupa T, Skupien J, Szopa M, Nowak N, Borowiec M, et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors are efficient adjunct therapy in HNF1A maturity-onset diabetes of the young patients--report of two cases. Diabetes Technol Ther. 2010;12(4):313-6. Länk
 

Fantasia KL, Steenkamp DW. Optimal Glycemic Control in a Patient With HNF1A MODY With GLP-1 RA Monotherapy: Implications for Future Therapy. J Endocr Soc. 2019;3(12):2286-9. Länk
 

Ostoft SH, Bagger JI, Hansen T, Pedersen O, Faber J, Holst JJ, et al. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care. 2014;37(7):1797-805. Länk
 

Pearson ER, Liddell WG, Shepherd M, Corrall RJ, Hattersley AT. Sensitivity to sulphonylureas in patients with hepatocyte nuclear factor-1alpha gene mutations: evidence for pharmacogenetics in diabetes. Diabet Med. 2000;17(7):543-5. Länk
 

Becker M, Galler A, Raile K. Meglitinide analogues in adolescent patients with HNF1A-MODY (MODY 3). Pediatrics. 2014;133(3):e775-9. Länk
 

Tuomi T, Honkanen EH, Isomaa B, Sarelin L, Groop LC. Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care. 2006;29(2):189-94. Länk
 

Lumb AN, Gallen IW. Treatment of HNF1-alpha MODY with the DPP-4 inhibitor Sitagliptin(1). Diabet Med. 2009;26(2):189-90. Länk
 

Urakami T, Habu M, Okuno M, Suzuki J, Takahashi S, Yorifuji T. Three years of liraglutide treatment offers continuously optimal glycemic control in a pediatric patient with maturity-onset diabetes of the young type 3. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(3-4):327-31. Länk
 

Ahluwalia R, Perkins K, Ewins D, Goenka N. Exenatide-a potential role in treatment of HNF1-alpha MODY in obese patients? Diabet Med. 2009;26(8):834-5. Länk
 

Hohendorff J, Szopa M, Skupien J, Kapusta M, Zapala B, Platek T, et al. A single dose of dapagliflozin, an SGLT-2 inhibitor, induces higher glycosuria in GCK- and HNF1A-MODY than in type 2 diabetes mellitus. Endocrine. 2017;57(2):272-9. Länk