Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Kognitiv dysfunktion vid diabetes

FÖRFATTARE

Professor, överläkare Åke Sjöholm, Medicinkliniken Gävle sjukhus/Högskolan i Gävle

GRANSKARE

Docent Stig Attvall, Diabetescentrum/SU/Sahlgrenska Universitetssjukhuset

UPPDATERAD

2022-10-29

SPECIALITET
INNEHÅLL

BAKGRUND
 

Kopplingen mellan hjärnan och diabetes har varit känd sedan 1854, då den berömde franske fysiologen Claude Bernard upptäckte att diabetes kan framkallas genom att skada botten på fjärde ventrikeln hos kaniner.

 

Det är välkänt att såväl typ 1 diabetes som typ 2 diabetes är förknippade med en viss ökad risk för makroangiopatiska senkomplikationer i CNS såsom ischemisk stroke (cerebral infarkt).

 

Se PM: Diabetes, makrovaskulära komplikationer

 

Diabetes ökar risken för perifer neuropati, som är en mikroangiopatisk komplikation.

 

Se PM: Diabetesneuropati

 

Diabetes kan ge upphov till central neuropati som senkomplikation. Det är inte lika välkänt, trots att det redan 1922 visats att diabetes kan leda till kognitiv funktionsnedsättning.

 

Omfattande klinisk erfarenhet och välgjorda populationsstudier indikerar att prematur kognitiv dysfunktion av olika grad är klart överrepresenterat vid diabetes och även vid prediabetiska tillstånd.

 

Diabetesencefalopati är inte en etablerad eller väldefinierad entitet, men diskuteras allt mer kliniskt och vetenskapligt. Tillståndet har även en betydande klinisk relevans eftersom dessa patienter kan glömma huruvida de tagit sina läkemedel, t ex insulin, vilket kan orsaka både hyper- och hypoglykemi och som i sin tur ytterligare kan försämra de kognitiva förmågorna.

 

Kognitiv dysfunktion har flera viktiga diabetes-specifika implikationer: Förmågan till, och förståelse för betydelsen av egenvård (kost, motion m m) kan påverkas. Det gäller också egenmonitorering av glukos samt följsamhet till läkemedelsordinationer och förståelsen för behov av justering av insulindoser.

 


Etiologi och patogenes

 

De mekanismer, som gör att patienter med diabetes löper ökad risk för kognitiv dysfunktion, är inte helt klarlagda. Många anser att det kan bero på cerebral mikroangiopati. Det har dock visat sig svårt att leda i bevis. Hos insulinbehandlade patienter har det spekulerats i att återkommande hypoglykemier med neuronal celldöd skulle vara en orsak, men det vetenskapliga stödet är magert.

 

En klar korrelation med ålder, diabetesduration, glykemisk kontroll (HbA1c), depression och vaskulära komplikationer har dock visats.

 

Det uppskattas, att uppemot 40 % av patienter med långvarig eller mindre väl kontrollerad diabetes även utvecklar kognitionsnedsättning av olika grad, d v s en betydande komorbiditet.

 

Även om konsensus sedan länge råder om att glukosupptaget i CNS inte är insulinreglerat, så är det viktigt att inse att insulin inte bara är ett blodsockersänkande hormon. Insulin är även ett anabolt hormon som också har potentiellt neuroprotektiva, och neurotrofiska egenskaper per se, och insulinreceptorn uttrycks i CNS.

 

På senare år har allt mer forskningsintresse fokuserats på insulinsignalering och insulinresistens i CNS, inte minst dessas roll i kognition. Sammantaget indikerar dessa studier att insulin har en viktig roll i CNS för kontrollen av systemisk metabolism, glukostolerans och kroppsvikt och att obesa patienter med eller utan diabetes uppvisar insulinresistens även i hjärnan och att detta är kopplat till kognitiv dysfunktion.

 

I Sverige tillämpas ingen rutinmässig screening av kognitiv funktion, men såväl det amerikanska diabetesförbundet (ADA) som den internationella diabetesfederationen (IDF) rekommenderar detta sedan flera år till vissa grupper.

 

 

 

SYMTOM

Vanligen uppstår misstanke om kognitiv funktionsnedsättning vid anamnesupptagning i samband med mottagningsbesök eller att anhöriga uttrycker oro för detta.

 

Symtomen skiljer sig inte från de symtom som personer utan diabetes har, men som framgår nedtill kommer diabetes-specifika aspekter in i bilden. Den kliniska erfarenheten är att medvetenheten hos vårdgivare om den starka komorbiditeten ofta är begränsad, speciellt jämfört med mer välkända diabeteskomplikationer.

 

Den kognitiva funktionsnedsättningen omfattar ett spektrum av tillstånd, med olika grader av kognitionsdefekter. I tidiga stadier av kognitiv dysfunktion är tillståndet reversibelt.

 

  • Demens
    Detta är den allvarligaste och mest uttalade graden och, som till skillnad från nedanstående, klart påverkar patientens ADL-funktioner negativt. Det har rapporterats att patienter med typ 1-diabetes eller typ 2-diabetes har 40-60 % ökad risk för demens, framförallt vaskulär demens.

  • Mild kognitiv störning
    Detta tillstånd innebär avvikelser i en eller flera kognitiva domäner vid testning, men utan eller med minimal påverkan på ADL-funktioner. Patienter med typ 2 diabetes har ~20 % ökad risk för detta tillstånd, och även en ökad risk för övergång i manifest demens.

  • Diabetes-specifik kognitiv nedsättning
    Detta avser subtila avvikelser från normal kognitiv funktion, men som inte är tillräckligt uttalade för att klassificeras i ovanstående kategorier. Patienter med typ 2 diabetes har i någon studie uppemot en halv standarddeviation lägre testresultat än personer utan diabetes. Detta förefaller då omfatta flertalet kognitiva domäner (minne, exekutiva funktioner m m). Avvikelsen hos patienter med typ 1 diabetes har rapporterats vara något mer uttalad än vid typ 2 diabetes.

 

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

 

  • Olika demensformer
    Något vanligare förekommande hos patienter med diabetes och kan ge likartade symtom

  • Depression
    Något vanligare förekommande hos patienter med diabetes och kan ge likartade symtom

  • Neurodegenerativa sjukdomar (t ex Mb Parkinson)
    Något vanligare förekommande hos patienter med diabetes och kan ge likartade symtom

  • Hypoglykemi
    Hos äldre kan detta ge förvillande likartade symptom. Undvik att pressa HbA1c alltför ambitiöst hos de allra äldsta samt hos sköra patienter, speciellt vid lågt BMI och svängande blodsocker.

  • Andra behandlingsbara tillstånd måste också uteslutas, t ex

 

 

 

UTREDNING

  • Utredningsgången vid misstänkt kognitiv funktionsnedsättning hos individer med diabetes skiljer sig inte från den hos icke-diabetiska individer, utan svårigheten som kliniker ligger i att vara medveten om - och observant på - tillståndet.

    Se PM: Demens - utredning i primärvård

  • Återkommande åtminstone årliga kontroller av P-glukos, HbA1c, blodtryck, lipider, vitamin B12, folat, tyreoideaprofil.

  • Hos insulinbehandlade patienter, monitorering av CGM-kurvor för att identifiera frekvens och grad av hypoglykemi samt glykemisk variabilitet.

 


Status

  • Allmäntillstånd:
    - Orienteringsgrad
    - Högre kognitiva funktioner
    - Depression
    - Dysendokrina stigmata

  • Blodtryck

  • Längd

  • Vikt

  • BMI

  • Midjemått/bukomfång

 


Labb

 

Se ovan under Utredning.

 

 


BEHANDLING

 

Livsstilsintervention

 

  • Som vid andra typer av diabetes utgör optimerade livsstilsfaktorer basen i behandlingen.

  • All form av fysisk aktivitet och rökstopp bör aktivt uppmuntras. Intressant nog har helt nyligen rapporterats att fysisk aktivitet förbättrar såväl insulinkänslighet i CNS som kognitiva förmågor hos människor, parallellt med minskade hungerkänslor.

 

 

Farmakologisk behandling

 

Utöver de farmaka, som redan finns tillgängliga mot kognitiv svikt, utgör valet av antidiabetiska läkemedel en grannlaga uppgift med speciella utmaningar hos denna vulnerabla patientgrupp.

 

Internationella riktlinjer understryker vikten av individualiserad behandling, enkla behandlingsregimer, och behovet av att i möjligaste mån undvika läkemedel som kan ge hypoglykemi.

 

Vid typ 2 diabetes finns idag ett antal läkemedelsklasser som inte ger hypoglykemi (om de ej kombineras med insulin eller sulfonylurea-tabletter), t ex metformin, DPP4-hämmare, GLP-1R-agonister, SGLT2-hämmare och PPAR-γ-agonisten pioglitazon.

  • GLP-1 framstår av flera skäl som intressant i detta sammanhang. Plasmanivåerna av GLP-1 är sänkta vid typ 2 diabetes. Höga plasmanivåer av GLP-1 korrelerar med god kognition och GLP-1 har rapporterats produceras i CNS som också uttrycker GLP-1-receptorn i olika regioner. I REWIND-studien noterades en förbättring av kognitiv funktionsnedsättning hos de patienter med typ 2-diabetes som fick behandling med GLP-1R-agonisten dulaglutid.

  • I studier med DPP4-hämmaren linagliptin, som inte passerar blod-hjärn-barriären, men som lätt höjer plasmanivåerna av GLP-1, noterades dock ingen förändring i kognitiva funktioner jämfört med SU-preparat hos patienter med typ 2-diabetes.

 

Systemisk insulinbehandling har inte övertygande kunnat visas påverka kognitionsgraden och har uppenbara nackdelar, såsom risk för hypoglykemi och viktuppgång som i sig kan försämra kognitiva funktioner. Intranasalt insulin, däremot, har visats förbättra såväl kognition som insulinresistens i CNS, men utan systemiska effekter på glukos eller kroppsvikt.

 

Ett antal kliniska prövningar med olika antidiabetiska läkemedel mot kognitiv svikt och tidig demens - med eller utan diabetes - pågår enligt www.clinicaltrials.gov.

 

 

 

UPPFÖLJNING

 

Regelbundna åtminstone årliga kontroller av vikt, BMI, midjemått, P-glukos, HbA1c, blodtryck, lipider, vitamin B12, folat, tyreoideaprofil.

 

Hos insulinbehandlade patienter, monitorering av CGM-kurvor för att identifiera frekvens och grad av hypoglykemi samt glykemisk variabilitet.

 

 

ICD-10

 

Diabetes mellitus typ 2. Med neurologiska komplikationer E11.4

 

Lindrig kognitiv störning F06.7              

 

Ospecificerad demens F03.9                   

 

Encefalopati, ospecificerad G93.4          

 

Insulinresistens E16.8F     

 

 

Referenser

 

Biessels GJ, Despa F. Cognitive decline and dementia in diabetes mellitus: mechanisms and clinical implications. Nat Rev Endocrinol. 2018 Oct;14(10):591-604. Länk

 

Srikanth V, et al. Type 2 diabetes and cognitive dysfunction-towards effective management of both comorbidities. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jun;8(6):535-545. Länk

 

Biessels GJ, Whitmer RA. Cognitive dysfunction in diabetes: how to implement emerging guidelines. Diabetologia. 2020 Jan;63(1):3-9. doi: 10.1007/s00125-019-04977-9. Epub 2019 Aug 16. Länk

 

Biessels GJ, et al. Understanding multifactorial brain changes in type 2 diabetes: a biomarker perspective. Lancet Neurol. 2020 Aug;19(8):699-710.Länk

 

Koekkoek PS, et al. Cognitive function in patients with diabetes mellitus: guidance for daily care. Lancet Neurol. 2015 Mar;14(3):329-40. Länk

 

Dybjer E, Nilsson PM, Engström G, Helmer C, Nägga K. Pre-diabetes and diabetes are independently associated with adverse cognitive test results: a cross-sectional, population-based study. BMC Endocr Disord. 2018 Dec 4;18(1):91. Länk

 

Dybjer E, Engström G, Helmer C, Nägga K, Rorsman P, Nilsson PM. Incretin hormones, insulin, glucagon and advanced glycation end products in relation to cognitive function in older people with and without diabetes, a population-based study. Diabet Med. 2020 Jul;37(7):1157-1166. Länk

 

Dybjer E, Dahl Aslan AK, Engström G, Nilsson ED, Nägga K, Nilsson PM, Hassing LB. Type 1 diabetes, cognitive ability and incidence of cardiovascular disease and death over 60 years of follow-up time in men. Diabet Med. 2022 Aug;39(8):e14806. Länk

 

Xu W, et al. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes. Diabetes. 2010 Nov;59(11):2928-35. doi: 10.2337/db10-0539. Epub 2010 Aug 16. Länk

 

Dove A, et al. The impact of diabetes on cognitive impairment and its progression to dementia. Alzheimers Dement. 2021 Nov;17(11):1769-1778. doi: 10.1002/alz.12482. Epub 2021 Oct 12. Länk

 

Kullmann S, et al. Brain Insulin Resistance at the Crossroads of Metabolic and Cognitive Disorders in Humans. Physiol Rev. 2016 Oct;96(4):1169-209. doi: 10.1152/physrev.00032.2015. Epub 2016 Aug 3. Länk

 

Heni M, et al. Impaired insulin action in the human brain: causes and metabolic consequences. Nat Rev Endocrinol. 2015 Dec;11(12):701-11. doi: 10.1038/nrendo.2015.173. Epub 2015 Oct 13. Länk

 

Kullmann S, et al. Exercise restores brain insulin sensitivity in sedentary adults who are overweight and obese. JCI Insight. 2022 Sep 22;7(18):e161498. Länk

 

Erichsen JM, et al. Intranasal insulin and orexins to treat age-related cognitive decline. Physiol Behav. 2021 May 15;234:113370. doi: 10.1016/j.physbeh.2021.113370. Epub 2021 Feb 21. Länk

 

Biessels GJ, et al. Effects of linagliptin vs glimepiride on cognitive performance in type 2 diabetes: results of the randomised double-blind, active-controlled CAROLINA-COGNITION study. Diabetologia. 2021 Jun;64(6):1235-1245. doi: 10.1007/s00125-021-05393-8. Epub 2021 Feb 9. Länk

 

Biessels GJ, et al; CARMELINA Investigators. Effect of Linagliptin on Cognitive Performance in Patients With Type 2 Diabetes and Cardiorenal Comorbidities: The CARMELINA Randomized Trial. Diabetes Care. 2019 Oct;42(10):1930-1938. doi: 10.2337/dc19-0783. Epub 2019 Aug 9. Länk

 

Cukierman-Yaffe T, et al. Effect of dulaglutide on cognitive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Neurol. 2020 Jul;19(7):582-590. Länk

 

Kappe C, Tracy LM, Patrone C, Iverfeldt K, Sjöholm Å. GLP-1 secretion by microglial cells and decreased CNS expression in obesity. J Neuroinflammation. 2012 Dec 23;9:276. Länk

 

Darsalia V, Ortsäter H, Olverling A, Darlöf E, Wolbert P, Nyström T, Klein T, Sjöholm Å, Patrone C. The DPP-4 inhibitor linagliptin counteracts stroke in the normal and diabetic mouse brain: a comparison with glimepiride. Diabetes. 2013 Apr;62(4):1289-96. Länk

 

Jansson L, Hellerström C. Glucose-induced changes in pancreatic islet blood flow mediated by central nervous system. Am J Physiol. 1986 Dec;251(6 Pt 1):E644-7. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

E-posta synpunkter till författaren info@internetmedicin.se

Prenumerera på våra nyhetsbrev