Hepatit, hypoxisk (ischemisk)

BAKGRUND

Ischemisk hepatit är en term som ursprungligen användes vid centrilobulär leverskada med snabbt stigande transaminaser hos patienter med hjärtsvikt. Även hypoxi av annan genes kan ge en liknande bild, varför begreppen hypoxisk hepatit och ischemisk hepatit ofta används synonymt, oavsett om orsaken är hypoperfusion, hypoxi, leverstas och/eller minskad syrgasextraktion i levern.

Observera att någon egentlig leverinflammation (som vid hepatit av annan genes) inte ses vid hypoxisk hepatit; namnet härrör från att den biokemiska bilden är likartad den vid leverinflammation.

Den hypoxiska leverskadan som ses efter leverresektion eller levertransplantation benämns ischemi/reperfusionsskada. Vid reperfusion skadas hepatocyterna ytterligare bland annat genom oxidativ stress och frisättning av proinflammatoriska mediatorer samt ansamling och aktivering av neutrofila granulocyter.

 

Epidemiologi
 

Förekomsten har rapporterats upp till 10 % av patienter vårdade på intensivvårdsavdelning och till mindre än 0,1 % av patienter vårdade på internmedicinsk avdelning. Hypoxisk hepatit är den tredje vanligaste identifierbara orsaken till akut leversvikt i Sverige med en frekvens på 8 %. Medianåldern är 70 år och män tycks drabbas i något högre utsträckning (60 %).

 

Etiologi
 

Genesen till hypoxisk hepatit är vanligen kardiell, men även cirkulationschock av annan orsak såsom sepsis förekommer, liksom lungsjukdom (se Tabell 1).


Tabell 1. Orsaker till hypoxisk hepatit hos 142 patienter (efter Henrion J et al 2003).

Att hjärtsvikt dominerar som orsak förklaras av att levern till följd av långvarig venös stas vid hjärtsvikt blir känslig för ytterligare förändringar i cirkulation och syrgastillgång. Ett högt alkoholintag kan leda till centrilobulär hypoxi, vilket predisponerar för centrilobulär nekros vid cirkulationssvikt.

Varixblödning på grund av levercirros kan utlösa hypoxisk hepatit i cirka 7 % av fallen. Ovanligare orsaker är sömnapnésyndrom, värmeslag, epilepsi (tonisk-kloniska anfall), sickelcellkris, akut ischemi av nedre extremiteter samt trombos i leverartären hos patienter som är levertransplanterade eller har portavenstrombos.


 

PATOGENES OCH PATOFYSIOLOGI

Sänkt leverperfusion i sig är inte tillräckligt för att orsaka hypoxisk hepatit. Det behövs ytterligare faktorer; exempelvis ett stegrat centralvenöst tryck, vilket uppkommer vid sviktande pumpfunktion i hjärtat. Renin-angiotensin-aldosteron-systemet aktiveras samtidigt med åtföljande vasokonstriktion i splanknikusområdet, vilket förvärrar leverischemin. Frisättning av vasopressin förstärker dessa effekter genom vasokonstriktion i njurarna, samt vätskeretention.

Cirkulationschock leder till frisättning av endotoxiner, vilket minskar leverns förmåga till syrgasextraktion även vid normalt leverblodflöde och saturation. Histologiskt ses en centrilobulär levercellsnekros (leveracinus zon 3) med få inflammatoriska celler.


 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

Hypoxisk hepatit kan leda till illamående och kräkningar. I status noteras en förstorad lever som hos hälften av patienterna är palpationsöm. Splenomegali, varicer och mental påverkan är ovanligt, även om uppkomst av leverkoma inom något dygn finns beskrivet.

Påverkan på laboratorieprover:
 

• Transaminaser och LD stiger typiskt mycket snabbt. Det föreligger en ASAT-övervikt, vilket ger en ASAT/ALAT-kvot i storleksordningen 1,2-3,2. Hypoxisk hepatit är den vanligaste orsaken till mycket höga transaminasnivåer - värdena kan vara 20-50 gånger över den övre referensvärdesgränsen. Transaminaserna normaliseras vanligen inom 7-14 dagar.
   
• B-PK(INR) kan stiga första dygnet, men normaliseras under första veckan.
   
• Måttlig till uttalad njurpåverkan med kreatininstegring är vanligt till följd av tubulär nekros sekundärt till arteriell hypotension.
   
• En lätt till måttlig bilirubinstegring ses hos upp till 36 % av patienterna vilka har en ökad risk för komplikationer och mortalitet.

Hepatopulmonellt syndrom, på grund av intrapulmonell vasodilatation, förekommer i ungefär 50 % av fallen, men till skillnad från patienter med levercirros är tillståndet reversibelt och tycks ej försämra överlevnaden.


 

DIAGNOS

Diagnosen kan i de flesta fall ställas med följande kriterier:
 

1. Kraftig men övergående stegring av transaminaser med ASAT-övervikt (≥ 20 ggr övre referensintervall)
    
2. Förekomst av hjärt-, cirkulations- eller andningssvikt.
    
3. Frånvaro av andra orsaker till levercellsnekros, såsom akut virushepatit, läkemedels- eller toxininducerad hepatit.

Transaminasnivåerna halveras snabbt, inom 72 timmar, vilket skiljer hypoxisk hepatit från leverskada orsakad av virus, etyl eller läkemedel. Karakteristiskt är även en uttalad LD-stegring, vilket inte ses vid virushepatiter.

Ekokardiografi (UCG) bör göras på patienter utan tidigare känd hjärtsjukdom. Inslaget av cirkulationssvikt varierar och kan till och med vara svårt att påvisa.

Vid atypisk presentation eller i oklara fall kan ytterligare utredning behövas. Avbildande undersökningar (t ex ultraljud med dopplerundersökning av leverkärlen) och utvidgad biokemisk utredning (d v s förutom paracetamolkoncentration i blodet och virushepatitserologi även kontroll av t ex leverspecifika autoantikroppar, natriuretiska peptider - BNP/Nt-proBNP och JAK2-mutationsanalys) kan övervägas. I undantagsfall kan även invasiva ingrepp, såsom kartläggning av leverhemodynamiken eller leverbiopsi, behövas för att ställa diagnosen.

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

• Läkemedels- eller toxininducerad hepatit, t ex paracetamolöverdosering
  (se Leverpåverkan - läkemedelsassocierad och Läkemedel som kan ge leverskada)
• Akut viral hepatit
• Akut Budd-Chiaris syndrom
• Sinusoidalt obstruktionssyndrom (tidigare kallat veno-ocklusiv sjukdom)
• Graviditetsinducerad leversvikt
  - 'Acute fatty liver of pregnancy'
  - HELLP-syndrom
• Leverinfarkt
• Akut leversvikt vid autoimmun hepatit
• Levermalignitet eller metastasering
• Akut koledokushinder

Se även följande översikt:
 

BEHANDLING

Patienterna behöver oftast vård på intensivvårdsavdelning för adekvat kardiopulmonell behandling. Översiktlig behandlingsstrategi innefattar:
 

1. Behandla bakomliggande tillstånd
2. Adekvat syresättning
3. Motverka ytterligare hypotension (korrigera hypovolemi, försiktighet med diuretika)
4. Behandla eventuell feber, då temperaturstegring snabbt ökar leverns syrgasbehov
5. Aktiv övervakning för och behandling av sepsis
6. Behandla snabba svängningar i blodglukos, såväl hyper- som hypoglykemi

Det saknas övertygande evidens för att någon specifik behandling, som t ex infusion av acetylcystein eller dopamin, eller MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System), förbättrar överlevnaden vid hypoxisk hepatit. Det råder konsensus om att tillståndet i sig inte är indikation för levertransplantation.


 

PROGNOS

Prognosen är framförallt relaterad till svårighetsgraden på den underliggande orsaken till leverskadan. Ogynnsamma prognostiska faktorer är:
 

• Septisk chock
• PK INR > 2
• SOFA-score (Sequential Organ Failure Assessment score) >10 poäng
• Ikterus

Mortaliteten är överlag hög, omkring 50-60 % och framför allt bland de som intensivvårdats.

 

Referenser

Henrion J. Hypoxic hepatitis. Liver Int. 2012;32(7):1039-52. Länk

Fuhrmann V, Jäger B, Zubkova A, Drolz A. Hypoxic hepatitis – epidemiology, pathophysiology and clinical management. Wien Klin Wochenschr 2010;122(5-6):129-139. Länk

Wei G, Bergquist A, Broomé U, Lindgren S, Wallerstedt S, Almer S, et al. Acute liver failure in Sweden: etiology and outcome. J Int Med. 2007;262(3):393-401. Länk

Henrion J, Schapira M, Luwaert R, Colin L, Delannoy A, Heller FR. Hypoxic hepatitis. Clinical and hemodynamic study in 142 consecutive cases. Medicine 2003;82(6):392-406. Länk

Jäger B, Drolz A, Michl B, Schellongowski P, Bojic A, Nikfardjam M, et al. Jaundice increases the rate of complications and one-year mortality in patients with hypoxic hepatitis. Hepatology 2012;56(6):2297-304. Länk

Amitrano L, Guardascione MA, Martino R, Manguso F, Menchise A, Balzano A. Hypoxic hepatitis occurring in cirrhosis after variceal bleeding: still a lethal disease. J Clin Gastroenterol. 2012;46(7):608-12. Länk

Tapper EB, Sengupta N, Bonder A. The incidence and outcomes of ischemic hepatitis: a systematic review with meta-analysis. Am J Med. 2015;128(12):1314–21. Länk

European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. J Hepatol. 2017;66(5):1047-1081. Länk

Van den broecke A, Van Coile L, Decruyenaere A, Colpaert K, Benoit D, Van Vlierberghe et al. Epidemiology, causes, evolutionand outcome in a single‑center cohort of 1116 critically ill patients with hypoxic hepatitis. Ann. Intensive Care 2018;8(15):1-13. Länk