Internetmedicin.se använder cookies för att kunna erbjuda en så bra tjänst som möjligt. Läs mer

annons
annons
Erytropoietin, behandling (Epo) och järn
Författare Professor , Medicinkliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala
Granskare Docent Hans Hagberg, Onkologiska kliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala
Uppdaterad 2017-09-14
Specialitet Hematologi, Onkologi
Skriv ut



VILKEN SORTS ANEMI?
 

Vi utgår från situationen att en patient utvecklat en anemi som kan bli föremål för erytropoietinbehandling (Epo-behandling).

Det första steget är alltid att klassificera anemin. Förutom en fullgod anamnes karaktäriseras anemin med hjälp av Hb, MCV, retikulocyter, S-ferritin och transferrinmättnad (Tsat). Retikulocytvärdet används för att se om benmärgen kan svara på anemin med ökad blodnybildning. S-ferritin visar vilka järnförråd som finns, och Tsat visar om befintligt järn är tillgängligt för erytropoesen.
 

  • En makrocytär anemi (MCV högt) utreds med frågeställningarna: B12-brist, folatbrist, cytostatikabehandling, alkoholmissbruk.
     
  • En normocytär anemi är oftast en s k sekundäranemi, men kan också vara en tidig järnbristanemi eller i sällsynta fall en anemi med kombinerad brist på järn och folat eller B12. Det kan också röra sig om en funktionell järnbrist (se nedan).
     
  • Vid mikrocytär anemi (MCV lågt) finns egentligen bara två möjligheter. Antingen har patienten ett fel i globinbildningen som vid thalassemi eller också är det järnet som begränsar erytrocytens storlekstillväxt.


MIKROCYTÄR ANEMI, DIAGNOSTIK
 

En mikrocytär anemi är alltid hypokrom, vilket gör MCH och MCHC mindre värdefulla att mäta. Om det inte rör sig om en thalassemi, betyder mikrocytos alltid att järntillgången är begränsande för erytropoesen. I första hand misstänks då en vanlig (absolut) järnbrist med tomma förråd av järn. Blödning måste då alltid misstänkas som första alternativ och blödningsutredning göras, i första hand med F-Hb x 3. (Se även nedan angående funktionell järnbrist). Hos menstruerande kvinnor förekommer järnbristanemi i 7-8%, och blödningsutredning kan ibland uteslutas vid en positiv anamnes på metrorrhagi. Vid järnbrist utan blödning bör nedsatt absorption p g a exempelvis celiaki misstänkas. Senare tids forskning har dock visat att kronisk autoimmun gastrit med eller utan helikobakter pylori-infektion är en vanligare orsak, och screening vid detta tillstånd bör innefatta såväl Hp-prov som prover för celiaki och autoimmun gastrit.

Thalassemi utesluts med hjälp av anamnes (dock inte helt pålitligt), mätning av retikulocyter, LD och haptoglobin. Vid hemolystecken utförs Hb-elfores för att bekräfta diagnosen.

Det bästa måttet på kroppens järnbalans är S-ferritin, som har den högsta diskriminerande förmågan när det gäller att skilja järnbristanemi från annan anemi, betydligt högre än S-Fe/Transferrin. S-ferritin korrelerar också kontinuerligt med de totala järnförråden, vilket gör att det kan användas för att monitorera järnstatus. Eftersom järnet måste transporteras via plasma med hjälp av transferrin för att bli tillgängligt för erytropoesen, är transferrinmättnaden (Tsat) ett bra uttryck för den tillgängliga järnpoolen.

 

Inflammation och järnstatus, patofysiologi
 

Vid inflammation åstadkommer inflammatoriska cytokiner rubbningar i järnomsättningen. Den huvudsakliga regulatorn av järnomsättningen, hepcidin, uppregleras, vilket bl a minskar utflödet av järn ur järnförråden genom att järnets transport ut ur makrofagerna minskar (via en nedreglering och ökad degradering av ferroportin, cellernas exportör av järn till blodet). Järnet låses fast i makrofagerna, S-Fe och därmed Tsat sjunker och mindre järn blir biotillgängligt för erytropoesen. Vid en längre tids inflammation kan alltså patienten få en mikrocytär anemi, trots att det finns gott om järn i förråden (se nedan, funktionell järnbrist). Man har då den litet paradoxala bilden av normalt eller högt S-ferritin och låg Tsat och ev lågt MCV.

 

Inflammation och järnstatus, diagnostik
 

Vid inflammation försvåras diagnostiken av järnstatus:

  • S-Fe sjunker snabbt även vid lindriga infektioner och vid kronisk inflammation.
     
  • S-transferrin påverkas knappast av akuta infektioner men är ofta inadekvat lågt vid kronisk inflammation.
     
  • S-ferritin är en akutfasreaktant och stiger vid inflammation.
     
  • Vid cancersjukdom föreligger ofta en inflammatorisk situation med utsvämning av cytokiner.

Ökningen av S-ferritin är dock proportionerlig mot järnförrådens storlek. En patient med pågående inflammation och S-ferritin i det låga referensområdet är starkt misstänkt för järnbrist – en patient med inflammation och S-ferritin över 75-100 har med stor sannolikhet inte absolut järnbrist. I litteraturen figurerar en ny ”definition” på järnbrist hos cancerpatienter, < 100 ug/l, som söker ta hänsyn till ovanstående. Denna gräns är dock inte grundad på vetenskapliga studier av järntillgången utan är arbiträr. Många anser 30 µg/l vara en rimligare gräns för absolut järnbrist hos cancerpatienter och patienter med kronisk inflammatorisk sjukdom. S-ferritin kan också vara en tumörmarkör, vilket har särskild relevans vid cancer

Det är ibland nödvändigt att göra en benmärgsundersökning med järnfärgning för att definiera järnstatus. Mätning av löslig transferrinreceptor eller andel hypokroma erytrocyter kan dock ibland lösa problemet (se nedan).

 

Funktionell järnbrist, diagnostik
 

Se ovan angående patofysiologi. Patienten kan alltså ha en försvårad erytrocytbildning p g a att järnet är låst i kroppens förråd. Anemin kan till en början vara normocytär men blir ibland så småningom mikrocytär, när tillräckligt många av de normalstora cellerna ersatts av små (MCV är ju ett genomsnittsmått). Det typiska är att MCV är lågt eller normalt och S-ferritin normalt eller förhöjt, transferinmättnaden sänkt till < 20 %. En transferrinmättnad < 20 % i kombination med normalt eller högt S-ferritin indikerar funktionell järnbrist. Incidensen av funktionell järnbrist hos patienter är ännu osäker, men har hos cancerpatienter visats vara ca 40%.

Nya diagnostiska metoder kan hjälpa till diagnos: mätning av andelen hypokroma erytrocyter eller av retikulocyternas hemoglobininnehåll kan vissa av de automatiserade analysmaskinerna utföra. Ett alternativt sätt att mäta samma sak, Ret-He, används av vissa laboratorier. Löslig transferrinreceptor kan mätas i plasma och en ökning är ett uttryck för att erythroblasterna får för litet järn. Denna analys är dock mindre känslig exempelvis hos cancerpatienter, eftersom dessa har en sämre förmåga att öka uttrycket av transferrinreceptorer.

Typiskt för funktionell järnbrist är alltså:
 

  • S-ferritin normalt eller högt
  • Transferrinmättnad < 20 %
  • MCV normalt eller lågt

Om möjligt, mät också något av följande:
 

  • Andelen hypokroma erytrocyter (förhöjd)
  • Hemogolbininnehåll i retikulocyterna (CHr, lågt)
  • Ret-He (lågt)
  • Löslig transferrinreceptor (förhöjd)


MIKROCYTÄR ANEMI, BEHANDLING
 

Eftersom mikrocytär anemi med undantag för vid thalassemi alltid innebär att järnet är begränsande för blodbildningen, ska den i princip alltid behandlas med järn. Vid vanlig järnbristanemi görs blödningsutredning samtidigt som behandling startas, i första hand med p.o. järn, exempelvis järnsulfat 100 mg x 2. Observera att viss intolerans för peroralt järn är mycket vanlig. Patienterna sänker då i allmänhet dosen till tolerabel nivå, vilket ofta innebär otillräcklig dos. Hos cancerpatienter är risken för illamående vid peroral behandling större än hos andra patienter och parenteral behandling oftare indicerad. Det har också visat sig att funktionell järnbrist svarar dåligt på peroral behandling.

 

Funktionell järnbrist, behandling
 

Konstaterar man en funktionell järnbrist hos en patient ska denna behandlas innan behandling med erytropoietin startas. Peroral järnbehandling har sämre effekt på funktionell järnbrist än intravenös. Stiger Hb på denna behandling fortsätter man tills Hb är normalt och glesar sedan ut injektionerna. Stiger inte Hb inom 2 veckor eller om Hb-ökningen är otillräcklig efter ca 4 veckor, lägger man till Epo-behandling. Se nedan ang Fe-behandling vid Epo-behandling.

 

Parenteral järnbehandling, generellt
 

Generellt kan sägas att parenteralt järn underanvänds. Dels behöver många patienter med vanlig järnbrist större järntillförsel än de kan tolerera peroralt, dels är funktionell järnbrist, som bör behandlas med parenteralt järn, underdiagnosticerad.

Det finns nu flera preparat för i.v. järnbehandling i Sverige. Järnet är bundet till olika sockermolekyler och i ett fall till dextran. Det äldsta, Venofer, är ett järnsukros (i FASS järn, trevärt), dextriferron (Ferinject) är järnkarboxymaltos, isomaltosid 1000 (Monofer) är järnpolymaltos medan Cosmofer är ett järndextrankomplex. Alla har god dokumentation av effektivitet och biotillgänglihet och har en gynnsam biverkningsprofil. Sällsynta anafylaktiska reaktioner har rapporterats för Cosmofer.

De nyare preparaten kan ges i engångsdoser upp till eller mer än 1000 mg, medan det äldre Venofer inte bör ges i högre engångsdos än 200 mg. Det har blivit allt vanligare att ge höga engångsdoser för att reducera antalet besök, vilket i många fall kan vara kostnadsneutralt trots de nya preparatens högre pris.

Venofer ges med fördel som en korttidsinfusion, 100 eller 200 mg i 100 ml NaCl på 15-30 min. Det kan också ges som långsam injektion, enligt FASS-texten under 10 min. Färska studier visar dock att kortare injektionstider är problemfria och att man utan att kompromissa med säkerheten kan ge 200 mg åt gången vid behov (SIC!). Det är dock något vanligare med biverkningar vid denna dos. Högre engågsdos än 200 mg rekommenderas inte. Ferinject, MonoFer och Cosmofer kan ges i högre engångsdoser, upp till 1000 mg eller mer. Cosmofer kräver då längre infusionstid, > 3 timmar, medan Ferinject och MonoFer kan ges på 15 minuter även i hög dos. Cosmofer är f n det enda preparatet som är godkänt för intramuskulärt bruk.

Vid vanlig järnbristanemi kan man beräkna hur många mg järn en patient behöver utifrån det aktuella och det önskade Hb-värdet enligt en enkel formel (Ganzoni-formeln), men i praktiken kan man använda följande tumregel:
 

  • 100 mg per vecka räcker bra för behoven även vid en god Hb-ökning, om patienten inte blöder. En engångsdos om 1000 mg räcker alltså för många veckors Hb-ökning och ger ett visst förråd, om utgångs-Hb inte var mycket lågt. Lämpligt är att mäta S-ferritin när Hb planat ut. Om det är < 100 ug/l, kan förråden fyllas på genom en injektion med lägre dos.


Monitorering av järnbehandling med S-ferritin
 

S-ferritin korrelerar till järnförrådens storlek och är den bästa variabeln att följa för att monitorera järnbehandling. Observera dock att S-ferritin stiger p g a ökad nysyntes strax efter parenteral järntillförsel. En topp inträffar inom 1 vecka. S-ferritin blir alltså rättvisande ca 4 veckor efter en järninjektion. Vid peroral järnbehandling räcker det med ett par dagars järnkarens.

Vid vanlig järnbrist med lågt S-ferritin och p.o järnbehandling följs Hb varannan vecka. När Hb normaliserats och planar ut, fortsätts järntillförseln till dess ett gott järnförråd med S-ferritin > 100 ug/L skapats, vilket brukar inträffa ca 1 månad efter att Hb planat ut. Om järnbristen var tillfällig (exempelvis blödning som upphört), avslutas sedan behandlingen.

Vid underhållsbehandling följs S-ferritin regelbundet och järntillförseln doseras så att S-ferritin är > 100 µg/L. Vid funktionell järnbrist kan S-ferritin vara förhöjt redan vid start av järnbehandling. Detta utgör inget hinder för järnbehandling. Om Hb inte stiger inom ca 4 veckor, bör Epo-behandling övervägas. Vid god Hb-respons fortsätts järntillförseln, och S-ferritin kan tillåtas ligga förhöjt, men bör inte kontinuerligt få stiga till mycket höga värden.

 

Transfusioners påverkan på järnförråden
 

En enhet erytrocytkoncentrat à 450 ml innehåller ca 225 mg järn. Om patienten har en nedsatt blodbildning återanvänds ganska litet av detta, och järn ansamlas i makrofagerna i RES, fr a i lever, mjälte och benmärg. När en patient blir transfusionsberoende p g a kronisk anemi är det nästan aldrig indicerat med farmakologisk järnbehandling. Observera dock att även patienter med transfusionsbehandling kan ha funktionell järnbrist p g a inflammation (se ovan). S-ferritin stiger efter en transfusion med en topp efter ca 1 vecka och ger just då falskt för högt värde (gäller inte vid mycket stora järnförråd och höga S-ferritinvärden).


 

NORMOCYTÄR ANEMI
 

Den vanligaste normocytära anemin är sekundäranemi (ACD, Anaemia of Chronic Disease), som är den vanligaste anemin vid cancer och kronisk inflammatorisk sjukdom. Den är cytokinmedierad, eftersom ett flertal av inflammatoriska cytokiner, exempelvis IL1, IL6, IF, TNF-alfa, hämmar på olika nivåer i erytropoesen, alltifrån Epo-produktionen till retikulocyt-utsvämningen.

ACD förekommer med och utan funktionell järnbrist. Hos vissa patienter tycks rubbningen av järnomsättningen spela liten roll och direkteffekterna på erytropoesen dominera, medan det hos andra är tvärtom. Det är ännu oklart hur stor andel av patienterna med sekundär anemi som har funktionell järnbrist.

Karaktäristiskt är att anemin ofta är måttlig, retikulocyterna ej förhöjda och MCV ordinärt. Även hemolytisk anemi kan dock vara normocytär, om retikulocyterna inte är förhöjda (cancerpatienter har ibland hemolys och kan inte alltid svara med retikulocytos p g a att cancersjukdomen hämmar benmärgen). Retikulocytos gör ju att MCV ökar, eftersom retikulocyter är större än mogna erytrocyter.


 

INDIKATIONER FÖR BEHANDLING MED ERYTHROPOES-STIMULERANDE MEDEL (ESA)
 

Enligt läkemedelsverkets rekommendationer är behandling med ESA indicerat vid canceranemi. Rekommendationer finns också från EORTC (nyligen uppdaterade) och American Soc of Hematology. En restriktivare hållning än tidigare rekommenderas p g a lätt ökad relativ risk för mortalitet vid ESA-behandling av cancerpatienter i vissa studier med solida tumörer (RR 1.17). Behandling är indicerad:
 

  1. Som alternativ till blodtransfusioner vid uttalad anemi.
     
  2. Vid symptomgivande anemi av lätt till måttlig grad vid cytostatikabehandling. Med symptom avses även funktionsnedsättning.
     
  3. Behandling kan också övervägas för att undvika anemi vid planerad cyklisk kemoterapi som är starkt anemiserande, särkskilt vid tidigt Hb-fall under behandlingen.

I enskilda fall av palliativ cancerbehandling bör risk vägas mot nytta även hos patienter utan cytostatikabehandling.

Behandlingen ska noga utvärderas med patienten. Vid utebliven Hb-ökning ska ESA sättas ut. Om patienten trots Hb-ökning inte har subjektiv eller objektiv förbättring, ska utsättande övervägas. Behandling bör initieras vid Hb < 100 g/l och behandlingsmålet bör vara Hb ca 120 g/l.

 

Erytropoesstimulerande medel (ESA) och järn
 

Uteslut eller behandla först järnbrist och funktionell järnbrist enligt ovan. Som initialprover räcker då Hb, MCV, retikulocyter, transferrinmättnad och S-ferritin. S-Epo behöver inte mätas annat än vid vissa hematologiska diagnoser, exempelvis MDS. Om analys av andel hypokroma erytrocyter, CHr eller löslig transferrinreceptor finns tillgänglig, bör någon av dessa mätas.

Vid canceranemi är standarddosen av epoetin alfa, epoetin beta och Epo biosimilars 30 000 IE 1 g/vecka s.c. Alternativet 10 000 IE 3 ggr/vecka ger inte högre effektivitet. Epoetin alfa, epoetin beta, darbepoetin och biosimilars är likvärdiga preparat. Darbepoetin har längre halveringstid än de övriga och har designats för behandling en gång per vecka, men nya studier har visat att det kan ges var tredje vecka utan effektivitetsförlust, dock i något högre dos. Det bör påpekas att vid gott svar på ESA-behandling görs nedtitrering av dosen med fördel genom att dosintervallet förlängs.

Flera randomiserade studier på nefrologiska patienter och cancerpatienter har visat att Epo-behandling effektiviseras av tillägg av intravenöst järn. Andelen patienter som svarar på Epo-behandling ökar vid tillägg av järn iv och i en studie har också en lägre Epo-åtgång påvisats. Särskilt viktigt är järntillägget vid funktionell järnbrist och vid små järnförråd. En patient med S-ferritin < 100 µg/L, som förväntas öka i Hb, kommer snart att förbruka befintliga järnförråd, och bör därför ha tillägg med järnbehandling från början. Hb-ökningen kan också fördröjas genom att patienten inte förmår öka flödet av järn till erytroblasterna när Hb-produktionen ska öka därför att det föreligger ett visst mått av låsning av järn i förråden, alltså en situation som i praktiken är en funktionell järnbrist som avslöjas av ESA-behandlingen.

 

Om Hb inte stiger
 

Blodstatus bör tas varannan vecka under de första 6 veckorna. Om Hb inte stiger, kontrollera att man från början uteslutit funktionell järnbrist och att patientens järnförråd inte är uttömda (S-ferritin).


 

ICD-10

Anemi, ospecificerad D64.9

 

Referenser
 

Läkemedelsverkets riktlinjer för behandling med tillväxtfaktorer.

Hershko C1, Ronson A. Iron deficiency, Helicobacter infection and gastritis. Acta Haematol. 2009;122(2-3):97-102. Länk

Ludwig H1, Müldür E, Endler G, Hübl W. Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance status, disease status and anemia. Ann Oncol. 2013 Jul;24(7):1886-92. Länk

Glaspy J, Bukowski R, Steinberg D et al. Impact of therapy with epoetin alfa on clinical outcomes in patients with nonmyeloid malignancies during cancer chemotherapy in community oncology pratice. J Clin Oncol. 1997;15(3):1218-34. Länk

Littlewood TJ, Baretta E, Nortier JW, Vercammen E, Rapoport B. Effects of epoetin alfa on hematological parameters and quality of life in cancer patientes receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2001;19(11):2865-74. Länk

Pirker R and Smith R. Darbepoetin alfa: potential role in managing anemia in cancer patients. Exp Rev Anticancer Ther. 2002; 2(4): 377-84. Länk

Österborg A, Boogaerts MA, Cimino R et al. Recombinant human erythropoietin in transfusion dependent anemic patients with multiple myeloma or non-Hodgkin´s lymphoma. A randomized multicenter study. Blood 1996;87(7):2575-82. Länk

Fishbane S, Frei GL, Maesaka J. Reduction in recombinant human erythropoietin doses by the use of chronic intravenous iron supplementation.Am J Kidney Dis 1995;26:41. Länk

Macdougall IC, Tucker B, Thompson J, Tomson CR, Baker LR, Raine AE. A randomized controlled study of iron supplementation in patients treated with erythropoietin.Kidney Int 1996;50:1694. Länk

Auerbach M, Ballard H, Trout JR, McIlwain M, Ackerman A, Bahrain H, Balan S, Barker L, Rana J. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. JCO 2004;22:1301-07. Länk

Michael Hedenus, Gunnar Birgegård, Per Näsman, Lucia Ahlberg, Torbjörn Karlsson, Birgitta Lauri, Jeanette Lundin, Gerd Lärfars and Anders Österborg. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized multicenter study. Leukemia. 2007 Apr;21(4):627-32. Länk

Henry DH, Dahl NV, Auerbach M, Tchekmedyian S, Laufman LR. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. Oncologist. 2007 Feb;12(2):231-42. Länk

Hedenus M, Karlsson T, Ludwig H, Rzychon B, Felder M, Roubert B, Birgegård G. Intravenous iron alone resolves anemia in patients with functional iron deficiency and lymphoid malignancies undergoing chemotherapy. Med Oncol. 2014 Dec;31(12):302. Länk

Andrews NC. Forging a field: the golden age of iron biology. Blood. 2008 Jul 15;112(2):219-30. Länk

Anat Gafter-Gvili, Benaya Rozen-Zvi, Liat Vidal et al. Intravenous iron supplementation for the treatment of chemotherapy-induced anaemia – systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Acta Oncologica 2013, Vol. 52: 18-29. Länk

 

Copyright © Internetmedicin 2017
ID: 820

Kommentera >>
Behandlingsöversikt: Erytropoietin, behandling (Epo) och järn

 
 
 
   



Du måste vara inloggad för att skriva ut.
Logga in eller registrera dig gratis här.

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.








Bröstkirurg till Kirurgkliniken
Kliniken för kirurgi och urologi på Mälarsjukhuset, Eskilstuna


Specialist allmänmedicin
Järvsö Din hälsocentral


Specialistläkare/ Kataraktkirurg till Ögonsjukvården Sörmland
Ögonsjukvården Sörmland, Mälarsjukhuset Eskilstuna


ST-läkare i Akutsjukvård
Alingsås Lasarett, Kliniken för akutmottagning och administration


Specialistläkare/Överläkare till Bipolärmottagningen
Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Psykiatri Affektiva, Bipolärmottagning


Leg. läkare med erfarenhet från primärvården
KRY


Kompetensutveckla dig. Tjänstgör på hel- eller deltid i Sverige eller Mali.
Försvarsmakten


Pediatriker med erfarenhet från Primärvården
KRY

annons
annons