annons
Akut lymfatisk leukemi (ALL)
Författare Överläkare, med dr Helene Hallböök, Sektionen för Hematologi/Akademiska sjukhuset
Granskare Professor Anders Österborg, Hematologiskt Centrum/Karolinska Universitetssjukhuset
Uppdaterad 2014-01-24
Specialitet Hematologi, Onkologi
Skriv ut
annons



BAKGRUND
 

ALL (Akut Lymfatisk Leukemi) innebär en klonal expansion av celler som utgör förstadier (prekursorer) i bildningen av B- eller T-lymfocyter. Specifika kromosomrubbningar är vanligt förekommande och av stor klinisk betydelse.

Sjukdomen uppträder vanligen som en leukemi med benmärgsengagemang och i regel leukocytos men kan också manifesteras som ett lymfoblastiskt lymfom (tumörer bestående av lymfoblaster, men mindre än 25% lymfoblaster i benmärgen).

Leukemi bestående av mer mogna lymfoida B-celler, Burkitt leukemi, är sällsynt. De kallades tidigare mogen B-ALL (ALL av L3-typ), men klassificeras i den nya WHO-klassifikationen från 2008 tillsammans med lymfom utgångna från mogna B-celler och handläggs på särskilt sätt med intensiv kombinationskemoterapi.

ALL uppstår till följd av förvärvade genetiska förändringar i blodbildande stamceller eller tidiga förstadier inom lymfopoesen. Den påvisade DNA-skadan kan vara en enstaka specifik avvikelse, men även kloner med multipla DNA-skador förekommer. Det finns dock hållpunkter för att mer än en genetisk avvikelse krävs för uppkomst av den kliniska bilden, vilket dokumenterats i analyser av enäggstvillingar där den ena drabbats av ALL.

ALL är en sällsynt sjukdom, drygt 100 per år i Sverige. Samtidigt är ALL den vanligaste tumörsjukdomen hos barn (cirka 25%). Hos vuxna är incidensen cirka 7 fall per miljon invånare och år. Sjukdomen är således vanligast hos barn, och bland vuxna ökar incidensen endast något i högre åldrar (till skillnad från AML).

Medianålder vid insjuknande är 5 år hos barn, 51 år hos vuxna. ALL (fr.a. T-ALL) är något vanligare hos män/pojkar än hos kvinnor/flickor.


 

SYMTOM
 

  • Ofta ospecifika symtom vid insjuknandet: trötthet, sjukdomskänsla, eventuellt feber
  • Lymfadenopati och hepatosplenomegali är vanligt
  • Skelett-/ledsmärtor och CNS symtom förekommer
  • Hudinfiltrat kan förekomma (mer vanligt vid återfall)
  • Ibland debut med blödningar eller infektioner
  • Som regel avvikande blodstatus: anemi och trombocytopeni, kan men behöver inte vara påtaglig, leukocyttalet kan variera från mycket lågt till mycket högt
  • Vid högt leukocyttal ses oftast blaster vid mikroskopi av blodutstryk

Patienter med misstänkt akut leukemi skall alltid omedelbart remitteras till hematologisk/barnonkologisk specialistklinik.



 

UTREDNING
 

  • Blodstatus med diff (differentialräkning, mikroskopi av blodutstryk)
    Blaster och omogna lymfoida eller odifferentierade celler påvisas ofta, men inte alltid.
     
  • Benmärgsaspiration
    Den viktigaste undersökningen. Vanligen från bakre höftbenskammen.

    Analysen skall inkludera flödescytometri (hos patienter med tydlig leukocytos och blastförekomst i blodet kan detta göras på blod).

    Benmärgen är oftast hypercellulär med ökad förekomst av monoklonala blaster och omogna lymfoida celler.

    Kromosomanalys är oerhört väsentlig, och skall kompletteras med molekylära analyser och/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) enligt speciella utredningsscheman. Det är även önskvärt att spara utstryk och vitalfrysta benmärgsceller/blaster från blod för senare kompletterande analyser.
     
  • Utredning avseende lymfadenopati och hepatosplenomegali samt palpation av testiklar.
     
  • Lumbalpunktion för cytologisk analys av spinalvätska skall göras, varvid intratekal behandling alltid skall ges.
     
  • Utredning avseende infektioner och påverkan på koagulationen.
     
  • Kontroll av Na, K, jon-Ca, kreatinin och urat för att värdera risk för tumörlyssyndrom.
     
  • HLA-typning bör göras, dels för att kunna välja lämpliga blodgivare om patienten blir refraktär mot trombocyttransfusion, dels för att kunna söka donator till eventuell stamcellstransplantation.
     
  • Före behandlingsstart bör man hos patienter med framtida barnönskemål ta kontakt med fertilitetsklinik för infrysning av sperma och diskussion angående möjlighet till infrysning av ägg/äggstocksvävnad.


DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

BEHANDLING
 

Initial behandling
 

Behandling ges alltid enligt noggrant utarbetade protokoll, som löper över många månader, och innehåller kombinationer av följande läkemedel:
 

  1. prednisolon eller annan steroid (betametason / dexametason)
     
  2. vinkristin (Oncovin)
     
  3. en antracyklin (eller liknande substans):
    - daunorubicin (Cerubidin), doxorubicin (Adriamycin), idarubicin (Zavedos), amsakrin (Amekrin), mitoxantron (Novantron)
     
  4. cyklofosfamid (Sendoxan)
     
  5. cytosin-arabinosid (ara-C) (Cytosar, Cytarabine)
     
  6. högdos metotrexat (Methotrexate, Emthexat)
     
  7. asparaginas (Erwinase) eller PEG-asparaginas (Oncaspar)


Val av specifikt behandlingsschema bestäms utifrån fenotyp (pre-B-ALL, T-ALL eller Burkitt leukemi), ålder och riskbedömning, som bland annat inkluderar genetiska förändringar. Vid Phildelphia-positiv ALL, dvs om hybridgenen BCR/ABL1 kan påvisas, kompletteras cytostatikabehandlingen med imatinib (Glivec).

Många yngre vuxna (under cirka 45 år) behandlas numera enligt nordiska barnleukemigruppen NOPHOs behandlingsprotokoll.

CNS-profylax ges med upprepade intratekala injektioner av metotrexat, ibland som trippelterapi inkluderande även ara-C och steroider, samt intravenös behandling med högdos ara-C och metotrexat, som passerar över till cerebrospinalvätskan. Vid påvisad CNS-sjukdom intensifieras intratekal terapi, eventuellt inkluderande strålbehandling.

Behandlingsresultatet utvärderas med upprepade benmärgsprov och analys av s k minimal residual disease, (tecken på kvarvarande leukemisjukdom ofta i nivå 1 leukemicell per 1000 kärnförande benmärgsceller), som värderas med flödescytometri och/eller molekylära metoder vid olika fördefinierade tidpunkter. Förekomst av kvarvarande sjukdom medför högre risk för återfall och kan leda till intensifierad behandling, ofta med tillägg av stamcellstransplantation om möjligt.

 

Underhållsbehandling
 

Efter avslutad induktionsbehandling (och eventuell konsolidering) ges underhållsbehandling med tablett 6-merkaptopurin (Puri-nethol) dagligen och tablett metotrexat en gång per vecka till en total behandlingstid av 2-2,5 år. Doseringen justeras efter blodvärden så att leukocyttalet ligger mellan 2 och 3. Dessutom ges upprepade s k reinduktionsbehandlingar.

För vissa patienter med vissa högriskkriterier (fr a patienter med dåligt initialt svar på behandling och förekomst av Philadelphia-kromosom) bör
istället för underhållsbehandling stamcellstransplantation övervägas som en del av den initiala behandlingen om inte kontraindikationer finns t ex i form av komorbiditet.

I första hand görs allogen stamcellstransplantation med HLA-identiskt syskon som givare (se översikt AML, länk nedan), och om sådan inte finns söks en obesläktad HLA-matchad givare i de internationella donatorsregistren. Stamceller från internationella banker med navelsträngsblod kan även användas i vissa fall.
 

Visa översikt: Akut Myeloisk Leukemi (AML)


Återfall och refraktär sjukdom
 

Vid återfall som inträffar efter avslutad behandling kan ny remission relativt ofta uppnås med intensiv cytostatikaterapi. Tyvärr blir remissiondurationen efter återfall oftast kortare. Allogen stamcellstransplantation bör därför om möjligt göras för att konsolidera en andra remission för vuxna patienter. För barn finns speciella behandlingsprotokoll vid återfall, alternativt kan allogen stamcellstransplantation övervägas.

För patienter med refraktär sjukdom samt vid recidiv efter stamcellstransplantation är möjligheterna små. Vid T-ALL kan nelarabin (Atriance) prövas, eventuellt i kombination med andra cytostatika. Klofarabin (Evoltra) kan övervägas som tredje linjens behandling av barn. Flera studier pågår med BiTE-antikroppar respektive monoklonola antikroppar med cytotoxiska substanser.

För patienter med Philadelphia-positiv ALL kan byte av tyrosinkinashämmare från imatinib (Glivec) till dasatinib (Sprycel) eller nilotinib (Tasigna) göras.


 

PROGNOS
 

Nästan alla patienter under 65 år uppnår komplett remission inom en till två månaders intensiv induktionsbehandling. Hos äldre patienter uppnås komplett remission i två tredjedelar av fallen.

Behandlingsresultaten hos barn har kraftigt förbättrats sedan 1960-talet, då bara 10% överlevde 6 år, fram till slutet av 1970-talet då 60% blev långtidsöverlevande. För barn behandlade under 1990- och 2000-talen är långtidsresultaten mycket goda med över 80% långtidsöverlevnad.

Det svenska nationella akutleukemiregistret för perioden 1997-2006 visar att två tredjedelar av vuxna patienter under 30 år med ALL blir långtidsöverlevande, medan resultaten för äldre är betydligt sämre; bara en fjärdedel av patienterna mellan 30 och 60 år överlevde lång tid (10 år). I den senaste analysen från nationella registret noteras glädjande en tydlig förbättring av utfallet även för vuxna patienter, fr a upp till 45 år, med diagnos 2007 och senare. Historiskt sett har prognosen för Philadelphia-positiv ALL och T-ALL varit sämre än för övriga patienter men är numera väsentligen likvärdig med övriga undergrupper, under förutsättning att specifik, intensiv, behandling kan ges.

 

Prognosfaktorer
 

Viktiga prognosfaktorer är

  • leukocyttalet
  • kromosomresultatet
  • ålder
  • komplett remission efter en induktionsbehandling (sämre prognos om flera induktionsbehandlingar krävs för att uppnå remission)
  • "minimal residual disease"


Gynsamma prognosfaktorer

  • Ålder 1-10 år
  • B-ALL
  • hyperdiploid kromosombild (mer än 50 kromosomer)
  • kromosomtranslokationen t(12;21)(p13;q22), hybridgenen TEL/AML1 (ETV6–RUNX1).
  • Lågt leukocyttal
  • mindre än 5% blaster dag 14 efter behandlingsstart
  • saknar immunfenotypiskt påvisbara leukemiceller eller har negativ PCR-analys dag 28

Ogynsamma prognosfaktorer

Negativ prognos indikeras av Philadelphia-kromosomen t(9;22)(q34;q11.2) som ger hybridgenen BCR/ABL1, och är sällsynt hos barn under 10 år, men förekommer hos ca 25% av vuxna patienter.

Mycket dålig prognos innebär även förekomst av t(4;11)(q21;q23), med hybridgenen AF4/MLL, som är vanlig hos barn under 1 år, och som finns i låg frekvens hos vuxna patienter.

Hypodiploidi (low hypodiploidy/near triploidy) och sannolikt även komplex karyotyp har ogynnsam prognos, medan t(1;19)(q23;p13.3) (hybridgenen PBX/E2A) utgör intermediär/högriskfaktor

Ovanstående kromosomförändringar förekommer främst vid B-prekursor ALL.

För T-ALL utgör pro-, pre- och mature T-ALL prognostiskt ogynnsamma grupper (CD1a-, CD3-/CD3+).

Hög MRD-nivå, definierat som ≥0.1% eller ≥0.01% vecka 4-22 (beroende på behandlingsprotokoll), utgör en oberoende högriskfaktor för både B- och T-ALL men ej för Burkitt leukemi.

Högre ålder, fr a över 60 år, utgör en negativ prognosfaktor.


 

KLASSIFIKATION


Klassifikation enligt WHO 2008.
 

  • B lymphoblastic leukaemia/lymphoma

    With recurrent genetic abnormalities:
    - t(9;22)(q34;q11.2); BCR/ABL1
    - t(v;11q23); MLL rearranged
    - t(12;21)(p13;q22); TEL/AML1
    - hyperdiploidy
    - hypodiploidy
    - t(5;14)(q31;q32); IL3/IGH
    - t(1;19)(q23;p13.3); E2A/PBX1 (TCF3/PBX1)
     
  • T lymphoblastic leukaemia/lymphoma


ICD-10

Akut lymfatisk leukemi C91.0

 

Referenser
 

Diagnostik: Precursor lymphoid neoplasms. In: World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Editors Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. IARC Press, Lyon, 2008, sidorna 167-178.

Bassan R, Hoelzer D. Modern Therapy of Acute Lymphoblastic Leukemia. Journal of clinical oncology. 2011; 29(5) 532-43.

Fielding AK. Current treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology American Society of Hematology Education Program. 2011;2011:231-7.

Inaba H, Greaves M, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2013;381(9881):1943-55.

Bhojwani D, Pui CH. Relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. The lancet oncology. 2013;14(6):e205-17.

Kozlowski P, Astrom M, Ahlberg L, Bernell P, Hulegardh E, Hagglund H, et al. High curability via intensive reinduction chemotherapy and stem cell transplantation in young adults with relapsed acute lymphoblastic leukemia in Sweden 2003-2007. Haematologica. 2012;97(9):1414-21.

Hallbook H, Simonsson B, Ahlgren T, Bjorkholm M, Carneskog J, Grimfors G, Hast R, Karlsson K, Kimby E, Lerner R, Linder O, Linderholm M, Lofvenberg E, Malm C, Nilsson PG, Paul C, Stenke L, Stockelberg D, Tidefelt U, Turesson I, Uden-Blome AM, Vilen L, Wahlin A, Winquist I, Smedmyr B. High-dose cytarabine in upfront therapy for adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2002 Sep;118(3):748-54.

Juliusson et al, for the Swedish Acute Leukemia Registry Group, the Swedish Acute Myeloid Leukemia Group, the Swedish Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Group. Hematopoietic stem cell transplantation rates and long-term survival in acute myeloid and lymphoblastic leukemia : Real-World Population-Based Data From the Swedish Acute Leukemia Registry 1997-2006. Cancer. 2011 Sep 15;117(18):4238-4246

Hallböök H. Akut lymfatisk leukemi. I 'Blodets sjukdomar', redaktörer Gahrton G, Juliusson G. Studentlitteratur 2012

Nationella riktlinjer för behandling av akut lymfatisk leukemi hos vuxna patienter. www.sfhem.se/filarkiv

Blodcancerregistret. Akut Lymfatisk Leukemi hos Vuxna.Rapport som PDF.

Copyright © Internetmedicin 2014
ID: 694

Kommentera >>
Behandlingsöversikt: Akut lymfatisk leukemi (ALL)

 
 
 
   



Du måste vara inloggad för att skriva ut.
Logga in eller registrera dig gratis här.

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.






LÄKARE


Specialistläkare/ överläkare
Ögonkliniken Jönköpings sjukvårdsområde


Överläkare till vuxenpsykiatri
Lund/ Landskrona/ Eslöv



Research Physician
AstraZeneca, Mölndal


Distriktsläkare
till Vårdcentralen Ljungsbro


Specialistläkare
Kirurgkliniken, öron-, näs- och halsmottagningen, Värnamo sjukhus



Specialistläkare/ överläkare
Kirurgkliniken, Värnamo sjukhus




Överläkare kardiologi och internmedicin
till VO Närsjukvård i Hässleholm


Underläkare, leg
Kirurgkliniken, Värnamo sjukhus
AT-LÄKARE

Underläkare, leg
Kirurgkliniken, Värnamo sjukhus
SJUKSKÖTERSKOR

Sjuksköterskor
Specialistmedicinklinik, avdelning 42 och 51, Trollhättan