Internetmedicin.se använder cookies för att kunna erbjuda en så bra tjänst som möjligt. Läs mer

annons
Transthyretin-amyloidos, familjär
Författare Med dr, specialistläkare , Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin/Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
Professor , Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin/Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
Professor , Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala Universitet/Uppsala
Granskare Docent Stig Attvall, Diabetescentrum/SU/Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Uppdaterad 2017-11-21
Specialitet Hepatologi
Skriv ut
annons



BAKGRUND
 

Amyloidossjukdomar orsakas av extracellulära inlagringar av felveckade proteiner som bildar fibriller (amyloid) som deponeras i olika vävnader och successivt förstör deras struktur och funktion. Kännetecknade för alla amyloidossjukdomer är den specifika uppbyggnaden av amyloidfibrillen av beta-lakan (”beta pleated sheets”) som ger ett karakteristiskt utseende vid elektronmikroskopi samt den klassiska gröna färgbrytningen efter färgning av vävnadspreparat med kongorött och mikroskopisk undersökning i polariserad ljus.
 

Bukfettvävnadsbiopsi färgad med kongorött och betraktad i polariserat ljus med korsade polarisatorer. Amyloid framträder med röd eller grön färg.

Bukfettvävnadsbiopsi färgad med kongorött och betraktad i polariserat ljus med korsade polarisatorer. Amyloid framträder med röd eller grön färg.


Många proteiner kan bilda amyloid, och även om flertalet inte ger upphov till sjukdom finns det kliniskt betydelsefulla och ofta fatala sjukdomar som beror på amyloidbildning. Man brukar dela upp amyloidossjukdomarna i två huvudgrupper: lokaliserade och generaliserade (systemiska), varav den senare gruppen i sin tur lämpligen indelas i två former: sporadisk och familjär (ärftlig).

Transthyretin-amyloidos (TTR-amyloidos) är den vanligaste formen av ärftlig amyloidos, och går även under namnen familjär amyloidos med polyneuropati (FAP) eller ”Skelleftesjukan” eller familjär amyloidos med kardiomyopati (FAC), beroende på mutation och presentation.

Det finns ett flertal andra proteiner som orsakar familjära former av amyloidos, såsom apolipoprotein AI och AII, gelsolin, fibrinogen, lysozym och cystatin C. Men av dessa är enbart enstaka fall av gelsolin-amyloidos diagnosticerade i Sverige, då hos individer med finsk bakgrund. Fibrinogen-amyloidos är rapporterad från Europa och USA som en vanlig orsak till hereditär njursvikt, men inget fall finns rapporterat från Sverige. En familj med lysozym-amyloidos i USA skall ha svenskt ursprung men ingen med denna form av sjukdom har beskrivits i Sverige.

TTR-amyloidos beskrevs först av Andrade i Portugal och senare rapporterades familjer från Sverige och Japan. De första rapporterna rörande TTR-amyloidos betonade perifer neuropati, vilket ledde till begreppet familjär amyloidos med polyneuropati (FAP). Även om perifer neuropati oftast är ett första symtom på sjukdomen så är TTR-amyloidos en generaliserad sjukdom med symtom från flera olika organsystem.


Patogenes

TTR är ett transportprotein som syntetiseras till över 90 % i levern men det produceras även i retina, pankreas och plexus choriodeus. TTR binder tyroxin och retinolbindande protein (RBP) i plasma och cerebrospinalvätska och deltar på så sätt i transporten av vitamin A.

TTR förekommer i plasma som en homotetramer, det vill säga att fyra identiska TTR-molekyler är bundna till varandra. TTR-genen är belägen på kromosom 18, och över 100 olika enkel- eller dubbel-punktmutationer är beskrivna. Mutationerna ärvs autosomalt dominant och den vanligaste mutationen i Sverige är metionin i stället för valin i position 50 i TTR-genen (position 30 i det mogna proteinet, TTR V30M).

Aminosyrasubstitutioner leder till konformationsförändringar av TTR som leder till svagare subenhetinteraktioner i den tetrameriska strukturen, vilket i sin tur leder till splittring av tetrameren till monomerer. Efter formförändringar bildar dessa amyloidfibriller. Dissociationen till monomerer är det första steget i utvecklingen av amyloidos, med vad som initierar amyloidbildning är ännu inte fullständigt klarlagt.

TTR-amyloidos är, som alla amyloidossjukdomar, ett tillstånd som först bryter ut efter puberteten, oftast efter 20-års ålder. I Sverige debuterar TTR V30M-amyloidos oftast i medelåldern, även om sjukdomen kan debutera i 20-årsåldern. Denna relativt sena debut kan antingen bero på att de mekanismer som främjar amyloidbildning blir mer aktiva, eller att förebyggande faktorer blir mindre effektiva med ökande ålder.

Då även icke-muterat TTR ofta bildar amyloidinlagringar hos äldre individer (senil systemisk amyloidos) är det uppenbart att en TTR-mutation inte är en avgörande faktor för amyloidfibrillbildning.


Epidemiologi

Ärftlig TTR-amyloidos drabbar 1/100 000 personer, men antalet varierar mellan olika länder. I Sverige är Västerbotten och Norrbotten endemiska områden, med en förekomst av TTR V30M på 1/1000, liknande den man observerar i de endemiska områdena i Portugal och Japan.

Mutationer med dominerande hjärtmanifestationer har identifierats i Sverige i bland annat Dalarna och Jämtland, samt hos individer med utländsk härkomst genom exempelvis TTR V122I-mutationen, som förekommer i 3,5 % av den afro-amerikanska befolkningen.

Det är viktigt att man görs uppmärksam på att ca 50 % av patienter som diagnosticeras med ärftlig TTR-amyloidos inte har någon känd hereditet. Avsaknad av sjukdom i släkten utesluter alltså inte förekomst av ärftlig TTR-amyloidos. Detta illustreras av att manifestationen av TTR V30M-mutationen varierar. I Sverige beräknas 5-10 % av bärarna utveckla sjukdom. Detta förhållande tyder på att det finns epigenetiska och/eller miljöfaktorer som påverkar sjukdomsuppkomst.


 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND
 

I Sverige är sjukdomsdebut vanligast vid ca 60 års ålder, medan den i Portugal och Japan sker vid ca 35-40 års ålder. Man brukar tala om ”early onset” (under 50 år) och ”late onset” (över 50 år). ”Late onset”-formen är vanligast i Sverige.

Vid ärftlig TTR-amyloidos finns symtom från flera olika organsystem. Hos den vanligaste svenska mutationen dominerar neuropati, men även symtom från hjärta, mag-tarmkanal, ögon och njurar är vanliga.


Neurologiska symtom

En symmetrisk, axonal, perifer, sensorisk-motorisk neuropati är den vanligaste manifestationen. Neuropatin är längd-beroende, på så sätt att den börjar distalt i extremiteterna (”glove and sock neuropathy”) för att successivt progrediera centralt. Typisk är förekomst av smärta. EMG-förändringar kan komma relativt sent efter symtomdebut, och patienterna har i tidiga stadier oftast enbart störningar av temperaturkänslan. Det finns dock varierande presentation, och neuropatin behöver inte vara symmetrisk.

Autonoma symtom, såsom ortostatisk hypotension med yrsel och sfinkterstörningar med urin- och avföringsinkontinens förekommer ofta sent i förloppet. Impotens kan förekomma tidigt i sjukdomsförloppet.

Det finns i Sverige mutationer som har symtom från CNS i form av kognitiva störningar, TIA-liknande attacker och epilepsianfall. Dessa patienter har ofta också ögonsymtom (se nedan). Diagnosen kan ställas med MR-hjärna, där man ser kontrastuppladdning i meningerna.


Hjärtsymtom

Det typiska fyndet vid ultraljudsundersökning av hjärtat är en hypertrofisk, restriktiv kardiomyopati. Emellertid är det ofta svårt att påvisa restriktivitet, då patienterna utvecklar en amyloid ”hypertrofi”, som med ekokardiografisk teknik inte kan skiljas från hypertrof kardiomyopati beroende på sarkomerabnormitet. Detta är tyvärr ett vanligt förekommande problem. Karakteristisk för amyloid kardiomyopati är att patienterna tål betablockad dåligt.

Hjärtarytmier är vanligt förekommande och kan ge upphov till yrsel samt synkope. Då patienterna även ofta har en autonom neuropati med bristfällig sympatikusaktivitet är de mer utsatta för allvarliga arytmier, varför pacemakerbehandling är indicerad även vid mindre uttalade arytmier.


Gastrointestinala symtom

Vanligt är förstoppning som efter några år ändrar karaktär till omväxlande förstoppning och diarré. Så småningom lider patienter av kontinuerlig diarré, ofta komplicerad av inkontinens. Även illamående och kräkningar är vanliga, och sjukdomen karakteriseras av en kontinuerlig viktnedgång. I slutstadiet av sjukdomen är patienterna svårt kakektiska.

Det är inte ovanligt att första symtom på sjukdomen är ofrivillig viktnedgång. Patienternas gastrointestinala symtom beror sannolikt på motilitetsstörning i gastrointestinalkanalen.


Urinvägs- och njurpåverkan

Ofullständig tömning av urinblåsan är en vanlig komplikation, som ökar risken för urinvägsinfektioner, vilka kan påverka njurfunktionen. Dessutom kan njurfunktionen påverkas av amyloidinlagringar i njuren, som leder till proteinuri.

Njursvikt vid TTR-amyloidos är ovanlig, men förekommer.


Ögonsymtom

Glaskroppsgrumlingar är ett karakteristiskt symtom vid TTR-amyloidos, och fynden är nästan patognomona för TTR-amyloidos.

Patienterna kan även utveckla glaukom och utfällningar av amyloid i främre kammare som kan ses som ”dust” (damm) på insidan av linsen.

Vidare kan patienterna utveckla ”kugghjulspupill” beroende på autonom neuropati, vilket ger minskad tårproduktion och torra ögon.


Karpaltunnelsyndrom

Vid TTR-amyloidos är karpaltunnelsyndrom, ofta bilateralt, vanligt förekommande. Det är inte ovanligt att tillståndet debuterar åratal innan andra symtom på amyloidossjukdom. Komplikationen är också vanlig hos patienter med senil systemisk amyloidos.


Övriga organsymtom

TTR-amyloidos är en systemisk sjukdom, varför många organ kan vara påverkade. Binjurebarksinsufficiens med ortostatism, illamående och kräkningar förväxlas lätt med gastrointestinala och autonoma symtom på TTR-amyloidos. Även spinal stenos kan orsakas av amyloidinlagringar.


 

UTREDNING
 

För att få diagnosen familjär TTR-amyloidos krävs både påvisande av amyloid i biopsimaterial och förekomst av en mutation i TTR-genen. Enbart positivt genetiskt test räcker inte, då förekomsten av TTR-mutationen V30M är utbredd - åtminstone i norra Sverige - och penetransen är låg.

Lämplig lokal för vävnadsprov är subkutan bukfettvävnad där man lätt kan ta större biopsi för typbestämning av amyloidsjukdomen. Om bukfettvävnadsbiopsi av något skäl är olämplig eller utfaller negativ trots kvarstående amyloidosmisstanke kan prov från GI-trakten eller nerv företas. Vid negativ biopsi och kvarvarande misstanke, bör man upprepa biopsitagning och överväga biopsi från t ex hjärtat om patienten har en misstänkt amyloid hjärtsjukdom.

För att säkerställa förekomst av en TTR-amyloidos bör man även karakterisera det amyloidogena proteinet i biopsin. Utan karaktäristik av amyloidinlagringen kan man feldiagnostisera patienter med TTR-amyloidos som AL-amyloidos med allvarliga konsekvenser för patienten.


 

BEHANDLING
 

Levertransplantation har länge varit det enda behandlingsalternativet för TTR-amyloidos. Då TTR till största delen produceras i levern kan levertransplantation göra att det felveckade proteinet minskas med minst 95 %. Levertransplantation bör erbjudas de patienter som är i ett tidigt stadium i sin sjukdom och utan hjärtengagemang.

Tafamidis (Vyndaqel), 20 mg 1 gång/dag, är ett nytt godkänt läkemedel för behandling av TTR-amyloidos i stadium 1 och utan hjärtengagemang. Verkningsmekanismen för detta läkemedel är att stabilisera TTR-tetrameren.

Diflunisal (Donobid) är ett gammalt antiinflammatoriskt läkemedel som också har stabiliserande effekt på TTR-tetrameren och som nu i en stor multinationell studie har visats ha en bra effekt i alla stadier av sjukdomen och även hos patienter med hjärtengagemang. För detta läkemedel krävs licens då det är avregistrerat från marknaden.

Studier har visat på mycket bra och lovande resultat med genterapi där man med antisense alternativt RNA-interferens blockerar uttrycket av TTR. Dessa läkemedel är inte tillgängliga på marknaden än utan är fortfarande i kliniska studier.

Symtomatisk behandling för olika symtom måste tillgripas för att lindra. Vid neuropatisk smärta kan gabapentin (Neurontin) vara ett bra val. Vid fördröjd magsäckstömning kan lågdos (50 mg x 3) erytromycin (Ery-max) användas försöksvis under en period, i svåra fall sker samverkan med gastroenterolog. Förstoppning kan behandlas med olika laxeringsmedel men man skall vara medveten om att under sjukdomen kan förstoppning övergå i diarréer. Dessa kan bero på bakteriell överväxt och behandlas med regelbundna antibiotikakurer i lågdos.


 

UPPFÖLJNING
 

  • Kliniska kontroller med 6-12 månaders intervall (tätare initialt)
     
  • Ekokardiogram, varje till vartannat år för patienter med kardiomyopati
     
  • Årligt EKG, ev Holter-EKG, speciellt vid symtom som kan inge misstanke om arytmi
     
  • För anlagsbärare med symtom rekommenderas upprepade bukfettbiopsier med 6-12 månaders intervall tills påvisad amyloidinlagring. Hjärtbiopsi bör övervägas vid negativ bukfettbiopsi om ekokardiografi inger misstanke om amyloid kardiomyopati.



PROGNOS
 

ATTR-amyloidos är en mycket allvarlig sjukdom med en medelöverlevnad från diagnos på 10 år. Med levertransplantation och medicinsk behandling har förhållandena avsevärt förbättrats men sjukdomen är fortfarande allvarlig och behöver livslång behandling och monitorering.


 

Referenser

Andrade C. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain. 1952;75(3):408-427. Länk

Benson MD, Kincaid JC. The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve. 2007;36(4):411-423. Länk

Holmgren G, Steen L, Ekstedt J, et al. Biochemical effect of liver transplantation in two Swedish patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP-met30). Clin Genet. 1991;40(3):242-246. Länk

Suhr O, Danielsson A, Holmgren G, Steen L. Malnutrition and gastrointestinal dysfunction as prognostic factors for survival in familial amyloidotic polyneuropathy. J Intern Med. 1994;235(5):479-485. Länk

Suhr OB, Holmgren G, Steen L, et al. Liver transplantation in familial amyloidotic
polyneuropathy: follow-up of the first 20 Swedish patients. Transplantation. 1995;60(9):933-938. Länk

Westermark P. Amyloid diagnosis, subcutaneous adipose tissue, immunohistochemistry and mass spectrometry. Amyloid. 2011;18(4):175-6. Länk

Copyright © Internetmedicin 2017
ID: 5814

Kommentera >>
Behandlingsöversikt: Transthyretin-amyloidos, familjär

 
 
 
   



Du måste vara inloggad för att skriva ut.
Logga in eller registrera dig gratis här.

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.








Överläkare/ specialistläkare
till VO AnOpIVA i Helsingborg och Ängelholm


Specialist allmänmedicin och ST-läkare
till hälsocentralerna Hudiksvall och Nordanstig


Överläkare/Specialistläkare
till Hudmottagningen i Helsingborg


Distriktssköterska på vårdcentral
Primärvårdens vårdcentraler i Uppsala län


Leg. läkare med erfarenhet från primärvården
KRY


Just nu har vi flera lediga tjänster på hel- eller deltid. Även i Mali.
Försvarsmakten


Distriktsläkare
Heby Vårdcentral


Just nu söker vi dig som är specialist i allmänmedicin!
Bohuspraktiken, Bohus Centrum


Arbeta som läkare hos Min Doktor
Min Doktor


Specialist allmänmedicin och ST-läkare
till hälsocentralerna Söderhamn och Linden


Enhetschef
till Operationsavdelningen i Helsingborg


Överläkare/specialistläkare inom Barn- och ungdomspykiatri
Skaraborgs Sjukhus, M6, BUP Läkare


Specialist allmänmedicin och ST-läkare
till hälsocentralerna Arbrå, Baldersnäs och Kilafors


Chefsläkare
Södra Älvsborgs Sjukhus, sjukhusledning

annons
annons
annons