annons
annons
Hypofysär överproduktion
Författare Professor Sigbritt Werner, Kliniken för Endokrinologi, Metabolism & Diabetes/Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
Granskare Docent Bengt Göran Hansson, Medicinkliniken/Hallands sjukhus, Halmstad
Uppdaterad 2014-04-23
Specialitet Endokrinologi
Skriv ut



Introduktion
 

Tumörerna dominerar helt bland sjukdomarna i hypofysområdet och är vanligaste orsaken till hypofysär överproduktion av hormoner. Extrema rariteter som Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH)- och Corticotropin Releasing Hormone (CRH)- producerande tumörer i främst lunga, pankreas och tymus kan orsaka hypofysär överproduktion av GH (akromegali) respektive ACTH (Cushingsyndrom).

De flesta hypofystumörer hos vuxna diagnostiseras när patienten är i 20-60 års åldern. Könsfördelningen är likartad, men något fler kvinnor än män drabbas av PRL- och ACTH-producerande hypofysadenom.

Tumörernas storlek vid diagnos varierar från att vara små välavgränsade intrasellära, på MR synliga eller icke synliga mikroadenom, diameter < 1 cm, till lokalt mycket invasivt växande tumörer som förstör hypofysens benbegränsning, sella turcica, och växer in i omgivande mjukdelar, påverkar nervus opticus och växer ut över skallbasen och i sällsynta fall ned i spinalkanalen.

Metastasering är extremt ovanligt, endast enstaka publicerade fall.

PAD omfattar immunohistokemisk färgning av tumörcellerna för att stadfästa deras hormonproduktion samt sedvanlig bedömning av invasivitet, kärnanomalier, mitosfrekvens, adenom vs hyperplasi.


 


PROLAKTINOM OCH ANNAN HYPERPROLAKTINEMI

 

Diagnos
 

Hyperprolaktinemi föreligger när serumbestämningar kl 8-9 på morgonen visar prolaktin >18-20 mikrog/L hos kvinnor i fertil ålder och >12-15 mikrog/L hos övriga kvinnor och alla män. Kontrollera referensområdena med det laboratorium som utför analyserna, vilka är ett flertal och med olika referensområden. Redan nivåer strax ovan dessa +2 SD referensnivåer kan medföra symptom. Om man finner förhöjda serumprolaktinnivåer men patienten saknar symtom på hyperprolaktinemi, t ex hypogonadism, kan patienten ha makroprolaktin som utgör konglomerat av prolaktinmonomerer bundna till IgG-molekyler, eller ha heterofila antikroppar riktade mot prolaktin. Nytt prov till kemlab där man frågar om det rör sig om makroprolaktin.

 

Orsaker till hyperprolaktinemi
 

  • Prolaktinom
  • Tumörer i hypofysstjälk-hypotalamus som hindrar dopamin att nå PRL-cellen och härigenom fysiologiskt hämma densamma
  • Graviditet, laktation
  • Lakrits, dopamin-antagonister, fentiaziner, metoklopramid, cisaprid, haloperidol, metyldopa, opiater, cimetidin, verapamil
  • Primär hypotyreos
  • Kronisk njursvikt
  • Svår leverskada
  • Polycystiskt ovariesyndrom
  • Påverkan på intercostalnerver efter trauma eller herpes zoster
  • Makroprolaktinemi, ger inga symtom på förhöjt prolaktin, alltså inte hypogonadism


Symtom
 

Symtom av hyperprolaktinemi av alla orsaker ordnade i frekvens; likartad hos båda könen:
 

  1. Hypogonadism: sänkt libido, impotens, oligo-amenorré, infertilitet, osteoporos
  2. Neurasteni, oro, ängslan, dåligt minne, dålig koncentrationsförmåga, låg vitalitet
  3. Svullnadkänsla, vätskeretention
  4. Spända bröst, gynekomasti, spontan eller provocerbar galaktorré
  5. Huvudvärk, och synpåverkan beroende på tryck från hypothalamus-hypofystumör


Prolaktinemi


Enligt finska data är prevalensen 350 patienter/miljon invånare och incidensen 22 nya fall per miljon och år.
 


Behandling
 

Cirka hälften av adenomen är vid diagnos så små att de inte är påvisbara vid MR-undersökning.

Primärbehandling är dopaminagonist peroralt oavsett PRL-nivåer, tumörstorlek eller invasivitetsgrad enligt MR.

Typiska PRL-koncentrationer i serum vid prolaktinom är 30-250 mikrog/L. Vid högaktiva stora, invasivt växande tumörer ses nivåer upp mot 20 000 mikrog/L. Dessa stora tumörer svarar lika bra som de små på behandling med dopaminagonist.

Cirka 3% av prolaktinom saknar receptorer för dopamin och sekundärbehandlingen blir då exstirpation av adenomet.

Cirka 5% av patienterna tål inte den vanligast använda dopaminagonisten bromocriptin, trots att det insatts enligt rekommendationer i mycket låga doser tillsammans med föda: 1,25 mg p.o per dag i flera veckor före doshöjning.
I sådana fall kan dopaminagonisten cabergolin prövas. Cabergolin normaliserar PRL hos fler patienter och med färre biverkningar än det mycket billigare bromocriptin. Ett tredje behandlingsalternativ är dopaminagonisten kinagolid (Norprolac).
Lyckas heller inte detta skall tumörexstirpation övervägas.

 

Dopamin och hjärtats klaffar


Patienter med Mb Parkinson som behandlats med dopaminagonisten pergolid (ej registrerat i Sverige) och kabergolin har en 4-5 gånger ökad risk att utveckla ett måttligt till uttalat läckage i någon av hjärtats klaffar. En aortainsufficiens ± mitralisinsufficiens och/eller tricuspidalisinsufficiens har uppkommit efter 12-53 månaders behandling med höga dagliga doser, för kabergolin 3-4 mg /dag.

Denna biverkan var relaterad till kumulativ dos. När behandlingen satts ut vid påvisad klaffskada har klaffunktionen förbättrats eller stabiliserats. Fibrosutveckling i klaffarna anses vara en följd av att DA har en viss affinitet till serotoninreceptorn HT2b som stimulerar fibroblaster.

Baserat på dessa iakttagelser utfärdade den Europeiska läkemedelsmyndigheten 2008 riktlinjer för övervakning av hjärtats klaffar hos alla patienter som behandlas med kabergolin och bromokriptin; Ekokardiografi ska göras före start av behandling med kabergolin samt regelbundet därefter, se FASS. För bromokriptin gäller att långtidsbehandling är kontraindicerad vid klaffsjukdom fastställd genom ekokardiografi före behandling. För quinagolid finns inga riktlinjer.

Sammantaget finns idag inga hållpunkter för att den dos av kabergolin som är aktuell för prolaktinompatienter, en dos som är en tjugondel av den som använts vid Parkinsons sjukdom, skulle leda till en kliniskt signifikant klaffpåverkan. Vid ställningstagande till terapi bör patienten informeras om det aktuella kunskapsläget. Experter har föreslagit att ekokardiografi bör erbjudas före terapistart och uppföljningen anpassas efter doser och behandlingstid, vid höga doser varje till vartannat år.

 

Gynekologiska aspekter
 

När kvinnliga patienter i fertil ålder behandlats till normoprolaktinemi och menstruationerna återkommit kan patienten använda det preventivmedel hon önskar, inkl p-piller.

Patienter med prolaktinom som önskar bli gravida rekommenderas fortsatt behandling till dess att tumören är mycket liten eller inte alls syns på MR. När graviditet konstaterats utsätts behandlingen med dopaminagonister. Vid synfältspåverkan görs ögonundersökning. Vid huvudvärk görs MR.

S-PRL behöver inte följas under graviditet; normalt stiger s-PRL under hela graviditeten till 100-300 mikrog/L vid partus. Amning uppmuntras på vanligt sätt. Efter avslutad amning kontrolleras tumören med ny MR.

Risken under graviditet för symtomgivande tumörprogress vid ett mikroadenom har angetts till < 1%. Vid tumörprogress återinsätts dopaminagonisten. Upprepade graviditeter är inte kontraindicerade vid prolaktinom.
Vissa centra behåller dopaminagonistbehandling under hela graviditeten då tumören/tumörresten är väl synlig trots långvarig medikamentell behandling.

 


TILLVÄXTHORMONPRODUCERANDE HYPOFYSTUMÖRER
 

Symtom
 

Den kroniska överproduktionen av GH ger akromegali hos den vuxne och gigantism hos den ännu växande. Tumörincidensen är 2 kvinnor + 2 män per miljon och år.

Samtliga kroppens cellsystem utsätts för ett kroniskt överskott av GH vilket medför anabolism, lipolys och vätskeretention.
 

  • Tillväxt av skelett och brosk; fr a på händer och fötter, käke, näsa och öron.
  • Värk i rygg och perifera leder.
  • Mjukdelsökningen ger allmän svullnadskänsla; svettningar; svullna, stela och fumliga fingrar; karpaltunnelsyndrom och snarkningar.
  • Tillväxthormonets stimulering av tyroxinets dejodering till biologiskt aktivt trijodtyronin (T3) ger en hypermetabolism med ökad värmekänsla och varmsvettningar.
  • Kroppen blir fettfattig med accentuering av muskler och alltmer grovfårade fettfattiga kinder, riklig grovporig hud samt inte så sällan huvudvärk och hypertoni. Patienter med diabetes mellitus får ökande insulinbehov. 30 % av patienterna nyinsjuknar i diabetes mellitus.

Vid diagnos kan patienten i majoriteten av fallen erinra sig ökande besvär under tiotal år, kanske omfattande karpaltunnelsyndrom, sömnapnésyndrom, snarkoperation, utredning för höftledsartros eller lumbalstenos.

 

Diagnos
 

  • GH-koncentrationer i serum analyseras var 30:e minut och PRL var 60:e minut från kl 08-11.

  • Vissa centra utför oral glukosbehandling. Om GH då faller till icke detekterbara nivåer, < 0,03 mg/L, talar det emot diagnosen GH tumör.

  • Vid första provtagningen analyseras också IGF-1.

  • Vid GH-tumör är GH hela tiden detekterbart i serum. En tumör kan ge ett serummedelvärde alltifrån 3 till 4000 mikrogram/L.

  • Ett icke detekterbart GH-värde taget i öppenvård "utesluter" GH-producerande hypofystumör.

  • Ett för åldern höjt serum IGF-1 talar mycket starkt för GH-tumör och är det prov som används för screening av GH-tumörer i öppenvård.

  • Cirka 30% av GH-tumörerna producerar också PRL.


Behandling
 

Primärbehandlingen är transsfenoidal operation med syfte att exstirpera adenomet i sin helhet.

Om GH-PRL-profilen och IGF-1 postoperativt visar kvarstående överproduktion av GH kan patienten reopereras eller behandlas med långverkande somatostatinanaloger eller med en antagonist riktad mot GH-receptorn. Dessa farmaka används också som primärbehandlingar.

En välavgränsad adenomrest kan postoperativt också behandlas med stereotaktisk strålning, s k gamma-kniv. S k konventionell fraktionerad strålbehandling under 4-5 veckor polikliniskt via 3 fält upp till 40-50 Gy ges efter operation vid stora, invasivt växande tumörer som inte kunnat tas bort radikalt.



 

ACTH-PRODUCERANDE HYPOFYSTUMÖR
 

Åttio procent av alla endogena Cushingsyndrom beror på ACTH-producerande tumörer. Denna form av Cushingsyndrom kallas också Morbus Cushing.


Orsaker till de endogena Cushingsyndromen
 

ACTH-beroende

  • ACTH-producerande hypofystumör (vuxna 80%, barn 40%)

  • Ektopisk ACTH/CRH-produktion utanför hypofysområdet (vuxna 5%)


ACTH-oberoende
 

  • Kortisolproducerande binjurebarktumörer (vuxna 15%, barn 60%)

  • Primär bilateral binjurebarksjukdom (vuxna < 1%)

    - Pigmenterad, mikronodulär form
    (hit hör periodisk hyperkortisolism)

    - Massivt makronodulär form
    (hit hör födointagsberoende hyperkortisolism)


Symtom
 

  • Ansiktsrundning
  • Fjunig ansiktshirsutism
  • Central fettansättning
  • Generell vätskeretentiontendens
  • Hypertoni
  • Hyperpigmentering (ACTH-MSH-produktion från tumören)
  • Insulinresistens, diabetes mellitus
  • Katabolism: blåmärkestendens, striae, osteopeni med kotkompressioner, trombosbenägenhet, blödningstendens, depression, hög ansiktsfärg


Det kroniska kortisolöverskottet, oavsett endogent eller exogent, medför Cushingsyndrom, som är katabolismens syndrom i alla kroppens cellsystem. Varje individ illustrerar detta på sitt sätt.

De mest sensitiva och tidiga tecknen på Cushingsyndrom är ansiktsrundningen, den fjuniga behåringen i ansiktet, den allmänna plufsigheten beroende på vätskeretentionstendens i kombination med fettansättningen centralt på kroppen och supraklavikulärt.

 

Diagnos
 

  1. dU-Kortisol för att påvisa förhöjd utsöndring av kortisol i urinen.
  2. Dexametasonhämningstest
    - Kan göras polikliniskt.
    - Ex 1 mg Dexametason per os kl 23.
    - Hämmar normalt endogena serumkortisol till morgonen därpå kl 8-9 till nivåer under 50 nmol/L.
    - Vid endogen hyperkortisolism får man inte ned serumkortisol till nivåer under 50 nmol/L beroende på tumörens autonomicitet.

  3. CT av binjurarna.

  4. Om CT visar likstora binjurar görs MR av hypofys och patienten läggs in.

  5. Inlagd patient genomgår dygnsprofil av ACTH och kortisol i serum. Vissa centra kan också samtidigt analysera CRH
    - Vid Cushingsyndrom beroende på ACTH-producerande hypofystumör är dygnsrytmen utslätad med klart förhöjda nivåer nattetid samtidigt som ACTH likaledes ligger förhöjt eller inom övre normalvärdesområdet.

  6. Sinus petrosus sampling om tumörerna är så små att de inte syns på MR (ca hälften av fallen)
    - Man tar via katetrar blod från de två sinus petrosus omedelbart till höger och till vänster under hypofysen.
    - Före samt 3 och 5 minuter efter en intravenös bolusinjektion av 100 µg CRH analyseras ACTH samtidigt i höger och vänster sinus petrosus samt i perifer ven. Testet kan ge dels adenomets läge - till höger eller vänster i sella -, dels skilja mellan ektopisk och hypofysär produktion av ACTH.
    - Vid ACTH-producerande hypofystumör är ACTH-svaret på CRH minst två gånger större från den hypofyssida där adenomet ligger.
    - Vid ektopiskt Cushingsyndrom föreligger ingen sidoskillnad på hypofysära ACTH-svaret och inte heller någon skillnad mellan perifera och basala hypofysära ACTH-koncentrationerna.


Differentialdiagnoser
 

  • Kortisolproducerande binjurebarkstumör
  • Ektopiskt Cushingsyndrom
  • Pseudocushingsyndrom - alkoholism med cushingoid fenotyp
  • Primär bilateral binjurebarksjukdom


Ektopiskt cushingsyndrom skall särskilt misstänkas om patienten har hypokalemisk alkalos, svår terapiresistent hypertoni, bilaterala dekliva terapiresistenta ödem, förhöjda serum-LD samt väl synlig bilateral, generell förstorning av binjurarna.

Ett fyrtiotal tumörlokalisationer har dokumenterats med CRH och/eller ACTH produktion som givit ektopiskt cushingsyndrom. Vanligast är tumörer i lunga, tymus och pankreas.


 

LH/FSH-PRODUCERANDE ADENOM
 

Dessa rariteter brukar inkluderas i endokrint inaktiva adenom eftersom LH/FSH-komponenten mestadels är så lite framträdande att den inte kan avslöjas via förhöjda LH- eller FSH koncentrationer i serum.

Kliniken vid en markant gonatropinöverproduktion från tumören blir hypogonadism hos båda könen.


 

TSH-PRODUCERANDE HYPOFYSTUMÖRER
 

Dessa tumörer är rariteter. Svenska Hypofysregistret dokumenterade 26 patienter på 21 år. Kliniken är hyperthyreos med normala eller förhöjda T4 och T3 associerade med normala eller förhöjda TSH-nivåer.

Kliniken är hyperthyreos med förhöjda T4 och T3, associerade med förhöjt TSH, >4 mU/L.

Det senare förbises ofta, och de flesta patienter har redan genomgått thyrostatika-, radiojodbehandling eller thyroideaoperation för sin hyperthyreos när diagnosen TSH-producerande hypofystumör ställs.

Två ytterligare differentialdiagnoser finns: thyreoideahormonresistens som visar likartade laboratorieförändringar och analytisk interferens. Den senare kan ge falskt förhöjda TSH-nivåer såväl som T4 och T3-nivåer. Antikropparna som stör analyserna är thyreoideahormonantikroppar, heterofila antikroppar och reumafaktor. Misstänks analytisk interferens bör proverna analyseras med ytterligare metoder.

Vid diagnos är tumörerna vanligtvis stora, > 1 cm i diameter och väl synliga på DT/MRT. Cirka 1/3 av tumörerna producerar även prolaktin eller tillväxthormon vilket medför att patientens klinik inte bara blir hyperthyreos. Analys av prolaktin och IGF-1 skall därför ingå preoperativt vid misstänkta TSH-producerande tumörer.



HUMANT CHORIONGONADOTROPIN (HCG)- PRODUCERANDE HYPOFYSTUMÖR, S K GERMINOM

Dessa tumörer är också rariteter. HCGs biologiska verkan liknar LHs. Män med HCG tumörer visar därför höga testosteronkoncentrationer i serum och kvinnor höga progesteron- och östradiolnivåer. Tumörerna växer ofta aggressivt och invasivt.


 

BLANDTUMÖRER
 

Dessa är vanligt förekommande vid GH- och PRL-producerande tumörer.

Vid diagnostik av prolaktinom är det viktigt att utesluta GH-komponent (analysera S-IGF-I) i denna tumör, eftersom primärbehandlingen vid blandtumörer är kirurgi och inte farmaka.

Vid de sällsynta TSH-producerande tumörerna ses också ofta en PRL-komponent.


 

KRANIOFARYNGIOM
 

Dessa tumörer härrör embryonalt från epitelcellerna i Rathkes ficka och är den vanligaste tumören i hypotalamus - hypofysområdet hos barn och ungdom.

Hälften diagnostiseras hos patienter före 15 års ålder.

Kraniofaryngiom ligger vanligen ovanför sella turcica, men kan vara intrasellära. De är ofta cystiska och 70% visar förkalkningar. Vid diagnos är bakstödet ofta borteroderat. Cystorna innehåller en oljig vätska med kolesterolutfällningar.

Debutsymtomen är

  • Huvudvärk
  • Synfältsdefekter, syndefekter
  • Diabetes insipidus
  • Utebliven pubertet, hypogonadism
  • Tillväxtrubbningar
  • Skolsvårigheter

Små tumörer lämpar sig väl för transsfenoidal mikrokirurgi.

Vid de stora tumörerna kan strävan efter radikalitet äventyra hypotalamusfunktionerna med svåra törst- och hungerrubbningar som följd. Man väljer då att partiellt resecera tumören och postoperativt stråla området.

Kraniofaryngiom är regelmässigt strålkänsliga.

Monocystiska kraniofaryngiom kan behandlas med instillation av isotop, exempelvis Yttrium 90, i cystan.


 

BEHANDLING HYPOFYSTUMÖRER
 

  • Medicinsk
    - dopaminagonist (T Pravidel, T Dostinex, T Cabaser, T Norprolac) vid prolaktinom
    - somatostatinanalog vid GH, TSH-tumör, oftast efter misslyckat exstirpation och/eller strålning av GH-adenom eller TSH-adenom
    - GH-receptor-antagonist vid GH-tumör, prövas nu på patienter där vare sig operation eller strålbehandling normaliserat GH och IGF-1

  • Kirurgisk
    - exstirpation/resektion
    - cysttömning eller Yttrium90 instillation vid kraniofaryngiom

  • Strålbehandling
    - konventionell, daglig dos 1,8-2 Gy via 2-3 fält, totaldos 40-50 Gy
    - stereotaktisk strålterapi via 3-6 fält, totaldos 40-50 Gy
    - stereotaktisk radiokirurgi/gammakniv 40-200 Gy via upp till 200 strålfält i 1-3 behandlingar samma dag polikliniskt
    - protonstrålning, Skandionkliniken, Uppsala

Primärbehandlingen vid prolaktinom är dopaminagonister.

Vid övriga hypofystumörer är primärbehandlingen kirurgi och alla våra sex sjukvårdsregioner utför dessa operationer.

Nittiofem procent av alla tumörer kan tas transsfenoidalt. Tumörexstirpation via näsborren med endoskopisk teknik där operationsområdet visualiseras på TV skärm, utförs i alla Sveriges sjukvårdsregioner. Vissa tumörer opereras transkraniellt beroende på tumörernas komplicerade växtsätt runt opticus och in i parasellära strukturer. Ibland krävs båda operationsvägarna för att åstadkomma en total exstirpation av tumören utan att skada övriga hormonella axlar och andra funktioner såsom syn, törst- och aptitcentra.

Resultatet av operation utvärderas inom cirka tre månader. Fram till dess behandlas många patienter för säkerhets skull med glukokortikoider. Patienter som redan preoperativt visar svikter bibehåller medicineringen postoperativt fram till utvärderingen.

Vid stora ingrepp är övergående diabetes insipidus vanligt. Några procent av de opererade patienterna genomgår också extern strålning beroende på bristande radikalitet vid operation. Riktlinjerna varierar inom landet både vad gäller strålbehandlingsindikationer, dosfält och stråladminstration.

Den av Leksell, KS, utvecklade stereotaktiska "gammakniven" används mot små välavgränsade tumörer eller mot tumörrester.

Samtliga strålbehandlingstyper kan ge hypofyssvikter, vars incidenser beror på stråldos och observationstid - ju större doser och längre observationstider, desto mer hypofyssvikter.


 

PROGNOS
 

Överdödlighet i kardiovaskulära sjukdomar och ett cirka 10 år förkortat liv har rapporterats hos patienter med GH-tumörer, endokrint inaktiva tumörer och kraniofaryngiom som inte botats.

Kirurgens skicklighet betyder mycket för prognosen. Såväl kirurgi, strålbehandling och substitution av hormonbristerna har förfinats successivt och sjukdomarna diagnostiseras mycket tidigare nu än bara för ett decennium sedan.


 


ICD-10

Akromegali och hypofysär gigantism E22.0
Hyperprolaktinemi E22.1
Annan specificerad hyperfunktion av hypofysen E22.8
Hyperfunktion av hypofysen, ospecificerad E22.9
Hypofysberoende Cushings sjukdom E24.0
Malign tumör i hypofysen C75.1

 
Copyright © Internetmedicin 2014
ID: 396

Kommentera >>
Behandlingsöversikt: Hypofysär överproduktion

 
 
 
   



Du måste vara inloggad för att skriva ut.
Logga in eller registrera dig gratis här.

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.






LÄKARE

Vårdhygienläkare
NU-sjukvården, Område Medicin, Infektionskliniken, Trollhättan



Specialistläkare
Kirurgkliniken, öron-, näs- och halsmottagningen, Värnamo sjukhus


Specialist allmänmedicin
Närhälsan, Biskopsgården vårdcentral, Göteborg


Överläkare kardiologi och internmedicin
till VO Närsjukvård i Hässleholm



Specialistläkare
Barn- och ungdomsklinik, BUM Alingsås, Södra Älvsborgs Sjukhus
SJUKSKÖTERSKOR

Sjuksköterska
Kriminalvården, Mariestad