Internetmedicin.se använder cookies för att kunna erbjuda en så bra tjänst som möjligt. Läs mer

annons
Gilberts syndrom
Författare Specialistläkare , Internetmedicin.se/Göteborg
Med dr , Internetmedicin.se/Göteborg
Granskare Docent Bengt Göran Hansson, Medicinkliniken/Hallands sjukhus, Halmstad
Uppdaterad 2017-11-27
Specialitet Hepatologi
Skriv ut
annons



BAKGRUND
 

Med Gilberts syndrom (GS) avses en mild, kronisk, icke-hemolytisk, okonjugerad hyperbilirubinemi kopplad till en nedsatt eliminering av bilirubin i levern utan andra tecken till leverdysfunktion.

GS är uppkallat efter den franske läkaren Augustin Gilbert.

I första hand är GS att betrakta som en normalvariant, inte ett sjukdomstillstånd, då det är asymtomatiskt (se "Symtom och Kliniska fynd" nedan) och per se alltid helt godartat utan ökad morbiditet eller mortalitet.

Populationsstudier gör gällande att ca 5-10 % av den svenska befolkningen torde ha GS. Tillståndet verkar vara något vanligare i sub-sahariska Afrika och något mindre vanligt i Ostasien. GS ses ungefärligen fyra gånger så ofta bland män som hos kvinnor.


 

ETIOLOGI
 

Normal bilirubinmetabolism

Hemoglobin och andra heminnehållande protein metaboliseras genom omvandling till bilirubin och därpå följande nedbrytning och utsöndring. Levern har en viktig funktion i denna process dels genom att vara en av de principiella bildningsställena för bilirubin (tillsammans med mjälten och benmärgen), dels genom att konjugeringen av bilirubin, vilken är en förutsättning för att bilirubinet ska lösa sig i gallan, sker här. Den överväldigande majoriteten bilirubin transporteras med gallan till tarmen där det bryts ned ytterligare och utsöndras, vilket ger avföringen dess bruna färg.

Konjugering (glukuronisering) av bilirubin möjliggörs ff a genom leverenzymet bilirubin–uridindifosfatglukuronyltransferas 1 (b-UGT1). Transkription av genen som uttrycker b-UGT1, UGT1A1 - belägen på kromosom 2, nedregleras av testosteron, vilket förklarar varför män har högre bilirubinnivåer i serum (S-bilirubin) än kvinnor i genomsnitt. Detta är sannolikt också orsaken till varför GS är överrepresenterat bland män.

Bilirubinnivåerna påverkas även av många andra faktorer; efter något dygns fasta ses en stegring av S-Bilirubin (upp till 2-3 ggr högre än föregående värde), likaså kan t ex fysisk ansträngning, stress, infektion och menstruation leda till ökat S-Bilirubin, ibland även något över normalintervallet. Andra faktorer tycks kunna sänka S-Bilirubin kortvarigt, bl a koffeinintag.

S-Bilirubin fluktuerar i viss mån fysiologiskt, i allmänhet dock inom normalintervallet hos personer utan GS. S-Bilirubin kan variera i viss utsträckning med bara ett par timmars mellanrum, trots identiska provtagningsbetingelser.

 

Bilirubinmetabolism vid Gilberts syndrom

GS inbegriper flera olika, ofullständigt klarlagda, orsaker till mild, kronisk, icke-hemolytisk okonjugerad hyperbilirubinemi och kan således ha olika bakgrund hos olika personer.

Den vanligaste identifierbara rubbningen (föreligger hos majoriteten) är en addition av två baser på promotorregionen av UGT1A1 (se ovan). Detta leder till att endast 30 % av normalnivån av b-UGT1 uttrycks, vilket i sin tur leder till en minskad bilirubinkonjugering. Emellertid räcker inte denna genetiska variant för utveckling av GS, utan en eller flera andra hittills okända faktorer måste också föreligga för att den okonjugerade hyperbilirubinemin ska uppstå. Denna UGT1A1-variant nedärvs autosomalt recessivt.

I en del fall av GS ses inte ovanstående mutation. I dessa fall kan exempelvis en heterozygot mutation i ett exon i UGT1A1 föreligga. Denna rubbning nedärvs autosomalt dominant och har ofullständig penetrans. Den tycks relativt sett vanligare bland asiatiska Gilbert-individer. Det finns även andra mutationer i UGT1A1-promotorn beskrivna vid GS. Följden blir dock även i dessa fall en minskad bilirubinkonjugering. De naturliga fluktuationerna av S-Bilirubin är större vid GS.


 

SYMTOM och KLINISKA FYND
 

Symtom
 

  • GS orsakar inga symtom, inte ens då ikterus föreligger (se "Kliniska fynd" nedan).
     
  • Äldre data rörande buksmärta, trötthet och andra, oftast ospecifika, symtom orsakade av GS kan avfärdas i och med att större studier visat att dessa symtom inte är överrepresenterade hos personer med GS och att de heller inte förvärras vid förhöjningar av S-Bilirubin. Komorbiditet, såsom lindrig infektionssjukdom (vilket ofta föreligger vid GS-diagnostiseringen), och/eller psykosomatiska besvär bör i första hand övervägas som förklaring.

Kliniska fynd
 

  • GS orsakar oftast inga kliniska fynd. Detta beror på att ikterus inte blir synligt förrän S-Bilirubin > ca 40 µmol/L och de flesta personer med GS oftast har S-Bilirubin < 40 µmol/L.
     
  • Flertalet personer med GS har dock periodvis S-Bilirubin > 40 µmol/L p g a faktorer som tillfälligtvis höjer bilirubin (se "Normal bilirubinmetabolism" ovan). Personer med den autosomalt dominant nedärvda formen av GS har högre snittvärden av S-Bilirubin än personer med den autosomalt recessivt nedärvda varianten. När S-Bilirubin > ca 40 µmol/L kan vanligen gulskimring av ögonvitorna observeras. Således är sådana (intermittenta) ikteriska sclerae vanligt förekommande vid GS. Ikterus debuterar/noteras ofta första gången vid 15-30 års ålder vid GS.
     
  • Vid S-Bilirubin > ca 80 µmol/L börjar även gultingering av huden kunna bli synlig (lättast undersökt i handflatorna). Färre personer med GS når dessa värden, varför ikterus i huden är ovanligare. En liten andel personer med GS har dock t o m ständigt bilirubinvärden som föranleder hudikterus.
     
  • Leverpalpation och övrigt somatiskt status avviker inte som följd av GS.


UTREDNING
 

GS upptäcks i många fall en passant vid labprovtagning av annan orsak, men diagnostiseras inte heller sällan vid ikterusutredning av asymtomatiska unga.

Utredningen syftar till att utesluta annan orsak till hyperbilirubinemi och är i typfallet enkel.


Standardutredning
 

  • Anamnes och status kan ge tydlig indikation om GS. En asymtomatisk person utan statusfynd med accidentellt upptäckt, isolerat, lätt förhöjt S-Bilirubin talar för GS. Likaså en ung ikterisk person utan andra besvär eller statusfynd med isolerad hyperbilirubinemi. I synnerhet vid den autosomalt dominanta formen förekommer ofta andra fall av GS i familjen.
     
  • Upprepade S-Bilirubin (totalt) är vanligen (lätt) förhöjda. Eftersom bilirubin fluktuerar fysiologiskt har dock en mindre andel personer med GS tidvis normalt S-Bilirubin. Något exakt gränsvärde, vare sig nedåt eller uppåt, är inte definierat för GS, bl a beroende på att normalfördelningskurvan för bilirubin är förskjuten och att analysmetoderna varierar. De flesta svenska laboratorier anger emellertid normalt S-Bilirubin till < ca 25 µmol/L. Flertalet personer med GS har oftast S-Bilirubin < 40 µmol/L, få har S-Bilirubin > 80 µmol/L under längre tider och endast undantagsvis ses värden > 150 µmol/L.
     
  • S-bil (konjugerat) är < 30 % av totalt S-Bilirubin vid GS.
     
  • Hb och B-retikulocyter påverkas ej av GS.
     
  • Övriga rutinblodprover avseende leverfunktion; ASAT, ALAT, ALP, (γ-GT och albumin) påverkas ej av GS.

"Svårare fall"

Eftersom tillståndet är så vanligt förekommande är det viktigt att hålla i minnet att ett tidigare okänt GS kan fördunkla bilden av annan uppträdande labavvikelse och/eller sjukdom, t ex:

  • Isolerad ALP-stegring orsakad av skelettillväxt hos unga, ej färdigvuxna individer (GS diagnostiseras ofta i slutet av tillväxtsåren) eller efter fraktur av större benstruktur. Vissa patienter med GS och funktionell tarmstörning kan föra tankarna till gallvägshinder. Dock ses vid det sistnämnda tillståndet alltid även en transaminaspåverkan.
     
  • Lätt transaminasstegring (med/utan ALP-stegring) orsakad av leverförfettning som följd av övervikt är också vanligt förekommande i befolkningen och kan tillsammans med GS föra tankarna till olika sjukdomar med leverpåverkan.
     
  • Lätt transaminasstegring orsakad av (lindrig) infektionssjukdom, exempelvis mononukleos. Ikterus vid GS debuterar ofta i samband med annan sjukdom och tillståndet diagnostiseras många gånger först då. Kan tillsammans föra tankarna till andra sjukdomar med leverpåverkan.
     
  • Lätt-måttlig bilirubinstegring orsakad av hemolytisk sjukdom. Även maximal hemolys får sällan S-Bilirubin att stiga > 70 µmol/L. GS späder på bilrubinstegringen ytterligare och högre värden än förväntat ses därför vid hemolys hos individer med GS.

Övrigt
 

  • Undvik att överutreda GS! Oftast är diagnostiken enkel. Onödiga provtagningar och röntgenundersökningar orsakar onödig patientoro och kostar tid och pengar. Viktigt att ta kontakt med gastroenterolog/hepatolog i svårbedömda fall. Invasiva utredningar, såsom leverbiopsi, har ingen plats i diagnostiken och kan leda till allvarliga komplikationer.
     
  • PCR-test för genetisk typning av UGT1A1 finns tillgängliga på vissa laboratorier, men har tills vidare i princip uteslutande sin plats inom forskningen och i mycket komplexa kliniska fall.
     
  • "Belastningar", såsom faste-, nikotinsyra-, fenobarbital- och rifampicintest, är i allmänhet omständiga att utföra och har inte uppvisat någon god sensitivet/specificitet. De har därför ingen plats i diagnostiken.


DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

Andra orsaker till isolerad hyperbilirubinemi
 

  • Hemolys och större hematom
    Vid hemolys ses en, ibland isolerad, mild okonjugerad hyperbilirubinemi (i allmänhet S-Bilirubin < 70 µmol/L) vid standardprovtagning. Orsakerna till hemolys innefattar många ärftliga och förvärvade sjukdomar (se länk ovan). Hemolys medför oftast symtom, kliniska fynd och/eller andra labavvikelser i tillägg till hyperbilirubinemi, t ex anemi. En anemi kan dock vara fullt ut kompenserad genom ökad erytropoes och anamnes och statusfynd kan vara diffusa. Förhöjda B-retikulocyter skiljer emellertid hemolys och större hematom från GS. I etnisk svensk befolkning är hemolys en ovanlig förklaring (som dock måste uteslutas) till isolerad okonjugerad hyperbilirubinemi. För personer med bakgrund i Sydeuropa, Afrika, Mellanöstern och Syd- och Sydostasien, där hemoglobinopatier som sickelcellanemi eller thalassemi är frekvent förekommande, är det betydligt vanligare.
     
  • Läkemedel
    Ett fåtal läkemedel, t ex rifampicin (Rifadin), har hyperbilirubinemi som mindre vanlig biverkan.
     
  • Crigler-Najjars syndrom typ II (CNII, även kallat Arias syndrom)
    Mycket sällsynt, ärftlig sjukdom där en eller flera exonmutationer i UGT1A1 (samma gen som är påverkad vid GS) föreligger. Resultatet är en betydligt lägre enzymaktivitet och sämre bilirubinkonjugeringsförmåga än vid GS. Följaktligen ses också högre S-Bilirubin vid CNII - oftast ca 100-350 µmol/L. Flertalet patienter med CNII blir ikteriska redan i barnaåren och debuterar således före GS. En del upptäcks dock senare. Prognosen vid CNII är i allmänhet lika god som för GS, men eftersom det finns en liten risk för adult kernikterus med neurologiska sequele vid CNII är genotypning av UGT1A1 motiverat i oklara fall.
     
  • Dubin-Johnsons (DJS) och Rotors syndrom (RS)
    Bägge sjukdomarna är generellt mycket sällsynta, men DJS är i vissa judiska grupper inte så ovanlig. Båda ärvs autosomalt recessivt, går med en isolerad hyperbilirubinemi i ungefärligen samma nivå som GS och debuterar oftast i tonåren (DJS) eller därföre (RS). Sannolikt är tillstånden i sig själva asymtomatiska. Till skillnad från vid GS ses vid DJS och RS en huvudsakligen konjugerad hyperbilirubinemi - S-Bilirubin (konjugerat) > 50 %. Graviditet och p-piller kan utlösa ikteriska skov vid DJS och RS.

Övrigt
 

  • Lever- och gallvägspatologi
    Kan vanligen uteslutas med hjälp av andra avvikelser i lab, anamnes och status.
     
  • Hyperkarotenemi
    Vid stort intag av karoten, vanligast i form av morötter (ca 4 normalstora morötter dagligen och däröver), ansamlas β-karoten i huden. Inlagringen, som kan ta upp till 2 v från intaget och kvarstå många månader efter normalisering av karotennivåerna, ger huden en gulaktig färg. Några symtom eller andra kliniska fynd uppträder inte. Till skillnad från ikterus orsakar hyperkarotenemi ingen gulfärgning av sclerae och S-Bilirubin är ej förhöjt.


BEHANDLING
 

Ingen behandling är indicerad. Tillståndet är asymtomatiskt och helt godartat medan all medicinering är behäftad med potentiella biverkningar, interaktioner m m. Det är sedan länge välkänt att fenobarbital (Fenemal) i dosen 60-180 mg x 1 dagligen sänker S-Bilirubin påtagligt vid Gilberts syndrom. Ett fåtal personer med mer eller mindre konstant ikterus i huden orsakad av GS förskrivs också detta preparat. Man bör dock hålla i minnet att fenobarbital är synnerligen biverkningstungt (i princip alla som behandlas drabbas av biverkningar, oftast lindrig trötthet och koncentrationsstörning, men allvarliga reaktioner förekommer), kan ge upphov till en uppsjö interaktioner och har missbrukspotential. I mindre utsträckning har även rifampicin (Rifadin) prövats vid ihållande ikterus orsakad av GS. Rifampicin kan i sällsynta fall leda till idiosynkratisk leverskada och kan orsaka/förvärra hyperbilirubinemi som biverkan, men tycks i övriga fall kunna ha en inducerande effekt på b-UGT1 efter ett par veckors administration. De principiella invändningarna mot rifampicinanvändning är desamma som mot all medicinering av GS.

Information om tillståndets beskedlighet och faktorer som kan utlösa ikteriska episoder (se "Etiologi" ovan) är viktigt för att undvika onödig oro och utredning. Inga dieter eller alternativa behandlingar har vetenskapligt visat någon bilirubinsänkande effekt. Alkohol har ingen ökad toxicitet vid GS. Personer med GS bör uppmanas att informera om sin belägenhet vid vårdkontakt.

Försiktighet med ett fåtal läkemedel bör iakttas. Konjugering är inte bara en viktig del av bilirubinmetabolismen, utan även i eliminationen av många läkemedel. Ett flertal enzym katalyserar dock konjugering av olika substanser, varför en isolerat nedsatt b-UGT1-aktivitet såsom vid GS sällan tycks leda till läkemedelstoxicitet. Ett viktigt undantag finns dock:
 

  • Patienter med GS som behandlas med irinotekan - ett cytostatikum som ff a tidigare använts vid behandling av avancerad kolorektalcancer - löper en ökad risk för att utveckla allvarliga neutropenier och diarré.

Patienter som har både GS och ett par andra vanliga normalvarianter av gener närbesläktade med UGT1A1 löper ökad risk att utveckla ikterus vid behandling med atazanavir (Reyataz) och indinavir (Crixivan), två antiretrovirala läkemedel mot HIV-infektion.


 

PROGNOS och UPPFÖLJNING
 

Tillståndet medför inte ökad morbiditet eller mortalitet. Det finns både studier som framhåller GS som riskfaktor för vissa sjukdomar, såväl som studier som anger GS vara en skyddande faktor för utveckling av andra sjukdomar. Etablerat stöd för någotdera finns för närvarande ej.

Inga uppföljningar är indicerade som följd av GS.



Referenser
 

Mercke Odeberg J, Andrade J, Holmberg K, Höglund P, Malmqvist U, Odeberg J. UGT1A polymorphisms in a Swedish cohort and a human diversity panel. Eur J Clin Pharmacol. 2006 Oct;62(10):829-37

Horsfall LJ, Zeitlyn D, Tarekegn A, Bekele E, Thomas MG, Bradman N et al. Prevalence of clinically relevant UGT1A alleles and haplotypes in African populations. Ann Hum Genet. 2011 Mar;75(2):236-46

Olsson R, Bliding A, Jagenburg R, Lapidus L, Larsson B, Svärdsudd K et al. Gilbert's syndrome--does it exist? A study of the prevalence of symptoms in Gilbert's syndrome. Acta Med Scand. 1988;224(5):485-90

Ellis E, Wagner M, Lammert F, Nemeth A, Gumhold J, Strassburg CP et al. Successful treatment of severe unconjugated hyperbilirubinemia via induction of UGT1A1 by rifampicin. J Hepatol. 2006 Jan;44(1):243-5

Lankisch TO, Behrens G, Ehmer U, Möbius U, Rockstroh J, Wehmeier M et al. Gilbert's syndrome and hyperbilirubinemia in protease inhibitor therapy. J Hepatol. 2009 May;50(5):1010-8.

Strassburg CP. Hyperbilirubinemia syndromes. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010 Oct;24(5):555-71. Review

Fabris L, Cadamuro M, Okolicsanyi L. The patient presenting with isolated hyperbilirubinemia. Dig Liver Dis. 2009 Jun;41(6):375-81. Review

Claridge LC, Armstrong MJ, Booth C, Gill PS. Gilbert’s syndrome. BMJ. 2011 Apr 19;342:d2293

Kuntz E, Kuntz H-D. Hepatology: principles and practice. Berlin: Springer; 2002

Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, editors. Diseases of the liver Vol 1 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003

Olsson R. Praktisk Internmedicinsk Hepatologi. Stockholm: Orion-Farmos Läkemedel; 1991

www.emedicine.com

www.gastrolab.info

Copyright © Internetmedicin 2017
ID: 3880

Kommentera >>
Behandlingsöversikt: Gilberts syndrom

 
 
 
   



Du måste vara inloggad för att skriva ut.
Logga in eller registrera dig gratis här.

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.








Arbeta som läkare hos Min Doktor
Min Doktor


Specialist allmänmedicin och ST-läkare
till hälsocentralerna Arbrå, Baldersnäs och Kilafors


Specialist allmänmedicin och ST-läkare
till hälsocentralerna Hudiksvall och Nordanstig


Överläkare/ specialistläkare
till VO AnOpIVA i Helsingborg och Ängelholm


Chefsläkare
Södra Älvsborgs Sjukhus, sjukhusledning


Just nu har vi flera lediga tjänster på hel- eller deltid. Även i Mali.
Försvarsmakten


Just nu söker vi dig som är specialist i allmänmedicin!
Bohuspraktiken, Bohus Centrum


Specialist allmänmedicin och ST-läkare
till hälsocentralerna Söderhamn och Linden


Distriktsläkare
Heby Vårdcentral


Enhetschef
till Operationsavdelningen i Helsingborg


Överläkare/Specialistläkare
till Hudmottagningen i Helsingborg


Distriktssköterska på vårdcentral
Primärvårdens vårdcentraler i Uppsala län


Leg. läkare med erfarenhet från primärvården
KRY


Överläkare/specialistläkare inom Barn- och ungdomspykiatri
Skaraborgs Sjukhus, M6, BUP Läkare

annons
annons
annons