Internetmedicin.se använder cookies för att kunna erbjuda en så bra tjänst som möjligt. Läs mer

annons
HIV – resistens mot behandling
Författare Professor , Laboratoriemedicin, Karolinska universitetssjukhuset/Karolinska institutet
Granskare Professor Lars Hagberg, Infektion/Göteborgs Universitet
Uppdaterad 2017-10-05
Specialitet Infektion
Skriv ut
annons



BAKGRUND
 

HIV har en uttalad förmåga att mutera och anpassa sig till yttre selektionstryck. Dogmen vid all HIV-behandling är att HIV-förökningen skall hämmas så mycket att HIV-RNA inte upptäcks i blodplasma med standardtekniker. Den i särklass vanligaste anledningen till att en sådan hämning av virusreplikationen inte sker är bristande följsamhet till föreskriven behandlingsregim. Om HIV trots behandling fortsätter att föröka sig till detekterbara nivåer kommer resistens förr eller senare att utvecklas. Hur snabbt detta sker hos den enskilde patienten beror på ett antal faktorer, ff a virusmängden under behandlingsvikt och egenskaper hos läkemedlet, den s k genetiska barriären. När resistens väl utvecklats kan den uppträda inte bara mot de läkemedel patienten behandlas med, utan även mot andra läkemedel inom samma kategori då korsresistens är vanlig mellan läkemedel inom samma kategori.

Resistens mot HIV-läkemedel och spridning av resistent HIV i Sverige har fram till nu varit ett begränsat problem. Nya data från nydiagnostiserade patienter i Sverige, erhållna från InfCare HIV databas, visar att det skett en ökning av resistens mot non-nukleosid reverse transkriptas hämmare (NNRTI) i gruppen migranter under perioden 2010-2016. Även om antalet personer är begränsat som smittats med resistent virus så är trenden tydlig.

Anledningen att personer diagnostiseras med resistent HIV kan vara att personerna smittats med resistent virus eller att de tagit HIV-läkemedel tidigare utan att förmedla den informationen till ansvarig läkare. Därför används numera ofta begreppet ”pretreatment resistance” istället för ”transmitted drug resistance”. För den enskilde patienten kan utvecklad resistens vara ett hot mot den långsiktiga effekten av behandling och medföra svåra ställningstaganden vid terapibyte. Vad det gäller denna förvärvad resistens så ser vi lyckligtvis ingen ökning.

Forskning baserad på InfCare HIV visar att < 15 % bär på virus som är resistent mot ett eller flera läkemedel och praktiskt taget alltid kan detta virus hämmas med idag tillgängliga läkemedel. Antalet patienter med så kallad multiresistens, där inga eller endast enstaka läkemedel fungerar, är mycket få.

Situationen i Europa och USA ser liknande ut även om resistensproblematiken är större, särskilt i större städer i Västeuropa och USA. Studier i låg- och medelinkomstländer visar en tydligt ökande resistensproblematik som förvärras av att terapisvikten oftast upptäcks senare p g a att monitoreringen av behandlingen sällan innehåller mätning av virusmängden samt att behandlingsalternativen är avsevärt mer begränsade. Den senaste WHO rapporten om global HIV resistens visar exempelvis upp till 15 % pretreatment resistance hos patienter som ska in på första linjens terapi.

Även europeiska studier visar att smitta med resistent virus förekommer i Europa men andelen nydiagnostiserade med sådant virus är lågt. Studier från stora städer i USA ger delvis en annorlunda bild med högre grad av smitta med resistent virus. Nya mer känsliga metoder, s k next generation sequencing, för påvisande av resistent virus indikerar dock att antalet personer som smittas med resistent virus är högre än vad som tidigare är rapporterat. Om detta har klinisk relevans med sämre behandlingsutfall på sikt är idag inte helt klarlagt, men för vissa läkemedel är det definitivt så.

Resistenssituationen ställer krav på övervakning och inventering av förekomst av cirkulerande resistenta HIV-stammar, samt kontinuerlig kontroll av HIV-patienter som står under behandling. Tillgången på kostnadseffektiva och pålitliga resistensbestämningsmetoder har visats sig förbättra både det kortsiktiga och det långsiktiga behandlingsutfallet. Det finns ett antal retrospektiva och prospektiva studier (se referenslistan) som anger den kliniska nyttan av att med utgångspunkt från resistensdata bättre välja ny behandling. En optimal kombination av läkemedel ger förutom de kliniska fördelarna även en minskad risk för smitta av resistent HIV i samhället, samt lägre läkemedels- och sjukvårdskostnader.

Den senaste kategorin av HIV-läkemedel är integrashämmarna (”integrase strand transfer inhibitors, INSTI). Resistens uppstod med lätthet mot den första generationens INSTI, raltegravir och elvitegravir. Dolutegravir är den första av andra generationens INSTI. Till skillnad från raltegravir och elvitegravir är det avsevärt svårare för viruset att utveckla resistens mot dolutegravir. Det hävdades till och med att resistens inte kunde utvecklas. Detta är fel utan resistens kan utvecklas mot dolutegravir, och med stor sannolikhet mot de övriga läkemedlen, kabotegravir och biktegravir, i den andra generationens INSTI, som inom kort kommer bli registrerade. Även om det tar lång tid på falerande terapi innan resistens uppstår.
 

Visa behandlingsöversikt HIV - behandling

Visa behandlingsöversikt HIV - symtomatologi och diagnostik


 

METODER


Det finns två huvudprinciper för resistensbestämning av HIV-läkemedel:
 

1. Fenotypiska metoder
 

    Metoden mäter den läkemedelskoncentration som krävs för att hämma förökningen hos ett patientvirus i cellodling till 50 % (IC50) eller till 90 % (IC90). Metoden används inte kliniskt i Sverige.
     

    2. Genotypiska metoder
     

      Metoden påvisar ett eller flera aminosyreutbyten i HIV-proteas, omvänt (reverse) transkriptas, integras eller höljegenerna, motsvarande resistenslokus för ett givet preparat. Idag används olika metoder för dessa gener även om grundprincipen är densamma. Metoden utförs i kliniskt bruk i Sverige vid virus-laboratorierna Karolinska och Sahlgrenska. Utgångspunkten för genotypning är patientplasma som extraheras på viralt RNA, skrivs om till cDNA, amplifieras via PCR och slutligen sker ”direkt” sekvensering av aktuell gen. Det krävs i standardtester 500-1000 HIV-RNA kopior/ml plasma för att utföra testet men ännu känsligare metoder (ca 50-100 kopior/ml) används även för rutinbruk.

      Resultatet utvärderas via de punktmutationer som återfinns i respektive gener. Respektive mutation graderas som primär mutation (nyckelmutation) eller sekundär mutation. De primära mutationerna kommer först och ger nedsatt känslighet av varierande grad för ett eller flera läkemedel medan de sekundära mutationerna framför allt ökar virusets växtförmåga, vilken vanligtvis nedsätts av de primära mutationerna.

      En svårighet med denna metod är att veta hur mycket en eller flera mutationer nedsätter känsligheten för ett läkemedel. Det har därför tagits fram ett antal databaser och konsensusdokument från expertpaneler i Europa och USA som ger vägledning för tolkning av punktmutationsdata. Den mest använda är baserad på algoritmer (Stanford), men även bioinformatiska metoder baserade på mycket stora patientdatabaser används, illustrerad av EuResist-metoden (www.euresist.org) som är framtagen av bl a Karolinska och Max-Planck Institutet för Bioinformatik.

      Behandlande kliniker bör föra en dialog med erfaren klinisk virolog om betydelsen av ett visst resistensmönster inför beslut om fortsatt behandlingsstrategi.

      En mycket viktig aspekt är att resistenstesterna endast mäter känsligheten för läkemedel hos de virus som vid den givna tidpunkten dominerar i blodet. Om en behandling sätts ut eller modifieras och selektionstrycket på viruset därmed ändras, försvinner oftast dessa resistenta virus från den dominerande viruspopulationen i blodet. Dock finns resistensen kvar, exempelvis hos virus gömda i minnesceller, och vid återanvändning av läkemedlet kan resistens snabbt komma tillbaka och slå ut effekten.

      Sedan ett antal år finns ett känsligare metod för genotypisk sekvensering, next generation sequencing. Med denna metod kan man dels sekvensera ett större antal nukleotider som gör att man bara behöver göra en sekvens för alla idag existerande läkemedel (med nuvarande teknik behövs 2-3 sekvenser) dels kan man analysera även mindre virus varianter, ner till dem som utgör 1-2% av viruspopulationen. Metoden har ännu inte introducerats i kliniskt bruk av ett antal skäl. Ett viktigt skäl är att man inte vet vilken nivå av resistent virus som föreligger. Det är osannolikt att det har kliniskt betydelse om 1% av viruspopulationen är resistent. Men hur är det med 5% 10%. Ett annat problem, som i och för sig är lösbart, är att det är svårare att sekvensera mer ovanliga subtyper som är vanliga i Sverige.


       

      KLINISK ANVÄNDNING AV RESISTENSBESTÄMNING


      Nationella (www.rav.nu) och internationella rekommendationer anger att HIV-resistensbestämning bör användas vid diagnos och/eller innan behandlingstart, samt vid terapisvikt.

      Testning rekommenderas vid all terapisvikt under förutsättning att patienten fortfarande står på behandling. Resistensbeskedet är, liksom alla provsvar, endast en av flera parametrar som vägs in i valet av ny behandling. I det i Sverige använda beslutstödsprogrammet InfCare HIV (www.infcare.se) sparas alla resistensdata och möjlighet finns att utföra automatisk reanalys av äldre resistenssekvenser med avseende på nya HIV-läkemedel. Av särskilt stor vikt är den höga förekomsten av korsresistens mellan läkemedel inom samma kategorier, vilket måste beaktas vid valet av ny behandling.

      Läkemedel har olika resistensbarriär, vilket innebär att HIV lättare utvecklar resistens mot vissa läkemedel än mot andra. Exempelvis behövs endast en mutation för fullödig resistens mot läkemedlen lamivudin (Epivir), emtricitabin (Emtriva), efavirenz (Stocrin) och nevirapin (Viramune). Resistens utvecklas även lätt mot integrashämmaren raltegravir (Isentress) och elvitegravir (ingår i kombinationstabletten Stribild) vid terapisvikt. Mot boostrade proteashämmare liksom mot integrashämmaren dolutegravir utvecklas däremot resistens mycket långsamt, oftast krävs > 1 års svikt, och resistens mot denna läkemedelskategori vid förstagångssvikt är mycket ovanlig i Sverige.

      För dolutegravir finns idag resistensutveckling beskriven hos endast ett 50-tal patienter som falerat för första gången på en integrashämmare. Det virus som vid proteashämmarsvikt identifieras i resistens-test är med få undantag så kallade vildtypsvirus som är fullt känsligt. Det är dock fortfarande något oklart om det kan finnas mycket små mängder resistent virus hos vissa av dessa personer, som då inte upptäcks med gängse standardtekniker, eller om andra regioner av virursgenomet kan ha betydelse, p6-regionen i gag.

      Resistensmönstret är en av flera parametrar som vägs in vid valet av ny behandling. Den allra viktigaste faktorn är dock vårdpersonalens skattning av patientens förmåga att vara följsam till läkemedelsordinationen. Patienter som bedöms vara i risk för sämre följsamhet får då ofta läkemedel där virus är mindre benägna att utveckla resistens på nytt. Ytterligare en central faktor är biverkningar, framför allt de av långtidsnatur, såsom risken för blodfettstegring. Andra behandlingar som ges samtidigt, exempelvis TBC-behandling och epilepsibehandling, och som kan förväntas ge läkemedelsinteraktioner, är också av betydelse för designen av en ny läkemedelskombination. Rekommendation från Referensgruppen för Antiviral terapi (RAV; www.rav.nu) är därför att patienter med flera komplicerande faktorer om möjligt bör diskuteras med virolog och/eller farmakolog.



      Referenser
       

      Bontell I, Häggblom A, Bratt G, Albert J, Sönnerborg A. Trends in antiretroviral therapy and prevalence of HIV drug resistance mutations in Sweden 1997-2011. PLoSOne 2013;8(3):e59337. doi: 10.1371/journal.pone.0059337. Epub 2013 Mar 22. Länk

      Clevenbergh P, Durant J, Halfon P, del Giudice P, Mondain V, Montagne N, Schapiro JM, Boucher CA, Dellamonica P. Persisting long-term benefit of genotype-guided treatment for HIV-infected patients failing HAART. The Viradapt Study: week 48 follow-up. Antivir Ther. 2000 Mar;5(1):65-70. Länk

      Durant J, Clevenbergh P, Halfon P, Delgiudice P, Porsin S, Simonet P, Montagne N, Boucher CA, Schapiro JM, Dellamonica P.Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy: the VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet. 1999 Jun 26;353(9171):2195-9. Länk

      Haubrich R, Demeter L.International perspectives on antiretroviral resistance. Clinical utility of resistance testing: retrospective and prospective data supporting use and current recommendations. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001 Mar 1;26 Suppl 1:S51-9. Review. Länk

      Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN, Neaton JD, Hoover ML, Winters MA, Mannheimer SB, Thompson MA, Abrams DI, Brizz BJ, Ioannidis JP, Merigan TC.A randomized study of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing in patients failing therapy. CPCRA 046 Study Team for the Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. AIDS. 2000 Jun 16;14(9):F83-93. Länk

      Meynard JL, Vray M, Morand-Joubert L, et al. Impact of treatment guided by phenotypic or genotypic resistance tests on the response to antiretroviral therapy: a randomized trial (NARVAL, ANRS 088). Antiviral Ther. 2000;5(suppl 3):67-68

      Copyright © Internetmedicin 2017
      ID: 2979

      Kommentera >>
      Behandlingsöversikt: HIV – resistens mot behandling

       
       
       
         



Du måste vara inloggad för att skriva ut.
Logga in eller registrera dig gratis här.

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.








Arbeta som läkare hos Min Doktor
Min Doktor


Chefsläkare
Södra Älvsborgs Sjukhus, sjukhusledning


Specialist allmänmedicin och ST-läkare
till hälsocentralerna Arbrå, Baldersnäs och Kilafors


Just nu söker vi dig som är specialist i allmänmedicin!
Bohuspraktiken, Bohus Centrum


Just nu har vi flera lediga tjänster på hel- eller deltid. Även i Mali.
Försvarsmakten


Specialist allmänmedicin och ST-läkare
till hälsocentralerna Söderhamn och Linden


Leg. läkare med erfarenhet från primärvården
KRY


Enhetschef
till Operationsavdelningen i Helsingborg


Distriktsläkare
Heby Vårdcentral


Specialist allmänmedicin och ST-läkare
till hälsocentralerna Hudiksvall och Nordanstig


Överläkare/ specialistläkare
till VO AnOpIVA i Helsingborg och Ängelholm


Överläkare/specialistläkare inom Barn- och ungdomspykiatri
Skaraborgs Sjukhus, M6, BUP Läkare


Distriktssköterska på vårdcentral
Primärvårdens vårdcentraler i Uppsala län


Överläkare/Specialistläkare
till Hudmottagningen i Helsingborg

annons
annons