Internetmedicin.se använder cookies för att kunna erbjuda en så bra tjänst som möjligt. Läs mer

annons
Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH)
Författare Överläkare , Kirurgkliniken/Hallands sjukhus Varberg
Med dr, överläkare , Hematologiskt Centrum/Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
Granskare Docent Hans Hagberg, Onkologiska kliniken/Akademiska Sjukhuset Uppsala
Uppdaterad 2016-12-30
Specialitet Hematologi, Infektion, Pediatrik, Onkologi
Skriv ut
annons




 

BAKGRUND
 

Hemofagocyterande lymfohistiocytos, HLH, omnämns i litteraturen ofta ”hemofagocytiskt syndrom” och är ett tillstånd som karaktäriseras av okontrollerad hyperinflammation på basen av olika ärftliga eller förvärvade störningar i immunsystemet.

De vanligaste symtomen/fynden är feber, hepato-splenomegali och cytopenier. Tillståndet är mycket allvarligt och leder oftast till döden utan adekvat behandling.


 

ORSAKER
 

Patogenesen vid HLH är inte fullständigt känd. En defekt i den cytotoxiska aktiviteten hos T-celler och makrofager/histiocyter är emellertid central. Defekten förorsakar en ökning av inflammatoriska cytokiner (IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, M-CSF m fl).

En kraftig proliferation av defekta makrofager i benmärg leder till fagocytos av blodceller (erytrocyter, leukocyter, trombocyter). Fagocytos och cytokinpåslag leder till cytopenier i perifert blod. Makrofaginfiltration ses även i lever och mjälte vilket leder till organförstoring och ibland leverdysfunktion. Infiltration kan även ses i CNS, lymfkörtlar och hud.

HLH indelas i två huvudtyper med liknande symtom och fynd:
 

  1. Familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos (FHL)

    Autosomalt recessiv sjukdom som drabbar barn (70 % insjuknar första levnadsåret). Sällsynt, incidensen är ca 1/50 000 födslar. Obehandlat leder tillståndet alltid till döden. Det finns även flera ärftliga immunbristsjukdomar som kan leda till HLH, t ex Chédiak-Higashis syndrom.
     
  2. Sekundär (förvärvad) HLH (SHLH)

    Drabbar oftast patienter med underliggande immundefekt (ex reumatiska sjukdomar och immunsuppressiv behandling) och/eller malign sjukdom.

    Avseende maligniteter är det ff a hematologiska maligniteter (främst T-cellslymfom, men även ex B-cellslymfom, myelom) som kan utlösa HLH.

    Infektioner kan utlösa HLH, både primärinfektioner, men ff a som en följd av immunsuppression och/eller malignitet. Virusinfektioner är vanligast, i första hand Epstein-Barrvirus (EBV). Andra viroser associerade med HLH är HSV, VZV, CMV, parvovirus B19 och hepatitvirus. Övriga agens som beskrivits som utlösande är bla pneumocystis jiroveci och mycobacterier.

    Incidensen av SHLH är okänd, men troligtvis är tillståndet klart underdiagnosticerat. Prognosen vid SHLH är beroende av orsaken. Vid EBV-utlöst HLH har mortaliteten angivits till 20-30 % medan prognosen är betydligt sämre vid malignitetsutlöst HLH. Vid exv T-cellslymfom är mortaliteten närmare 100 %.

Bild 1. Makrofag som fagocyterat två erytroblaster och två neutrofila
granulocyter.

 

Images



Bild 2. Makrofag som fagocyterat ett flertal myeloiska celler och erytrocyter.
 

Images




 

DIAGNOS
 

Symtom och kliniska fynd (fetstil vanligast)
 

  • Feber
  • Splenomegali
  • Hepatomegali
  • Lymfadenopati
  • Hudutslag
  • Neurologiska symtom (encefalopati, meningism och kramper vanligast)
  • DIC (disseminerad intravasal koagulation) kan ibland förekomma

Laboratoriemässiga avvikelser
 

  • Anemi
  • Trombocytopeni
  • Neutropeni
  • Ferritinstegring (ofta skyhög 5 000-20 000 μg/L)
  • Triglyceridstegring
  • Fibrinogensänkning
  • Ev positiva DIC-prover
  • Patologiska levervärden


DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

Den viktigaste differentialdiagnosen är sepsis med cytopeni med eller utan DIC. En hematologiskt sjuk patient som inkommer med feber och cytopeni kan initialt lätt tolkas som sepsis istället för HLH.


 

UTREDNING
 

The Histiocyte Society har tagit fram kriterier för diagnos som kontinuerligt reviderats. Kriterierna är ursprungligen framtagna för den familjära formen av HLH, men kan även användas på sekundär HLH.
 

  1. Känd familjär/annan genetisk HLH
  2. Kliniska och laboratoriemässiga kriterier (5/8 krävs för diagnos)
i. Feber
ii.Splenomegali
iii.Cytopeni ≥ 2 cellinjer (exv anemi och trombocytopeni)
iv.Hypertriglyceridemi (faste-TG > 3 mmol/L) och/eller hypofibrinogenemi (fibrinogen < 1,5 g/L)
v.Ferritinstegring (≥ 500 μg/L)
vi.sCD25 ≥ 2400 U/mL (löslig IL-2-receptor, analyseras på Karolinska Universitetslaboratoriet)
vii.Minskad eller upphörd NK-cellsaktivitet
viii.Hemofagocytos i histologisk/cytologisk undersökning av benmärg, cerebrospinalvätska eller lymfkörtlar



Ytterligare stöd för diagnosen är cerebrala symtom med måttlig pleocytos och/eller proteinstegring i likvor, förhöjda nivåer av transaminaser, bilirubin och LDH.

HLH är med all sannolikhet underdiagnosticerat och det är viktigt för hematologer/onkologer och barnläkare att känna till tillståndet.

Typfallet är en patient med hematologisk malignitet som inkommer med feber och plötsligt påkommen cytopeni där antimikrobiell behandling är verkningslös. Utredningsgången bör då bli att ta:

  • S-ferritin
  • S-TG
  • S-fibrinogen
Om dessa prover är förenliga med HLH bör man ta prover för cytologisk/patologisk undersökning, i första hand benmärg. Om denna är negativ tas likvor, liksom lymfkörtelextirpation om förstorade körtlar finnes. Finnålspunktion av mjälte kan också övervägas. Observera att negativa PAD-undersökningar (d v s utan hemofagocytosbild) ofta ses, särskilt i början av förloppet!
Man bör även ta breda provtagningar för de viroser som beskrivs ovan, särskilt EBV.


 

BEHANDLING
 

Vid misstanke om HLH är det mycket viktigt att snabbt starta behandling! Diagnostiken får inte dra ut på tiden!

Behandlingen inriktas dels på att stoppa hemofagocytosen och den okontrollerade inflammationsreaktionen; dels på att behandla eventuell bakomliggande infektion och/eller malignitet.

Stora framsteg har gjorts vid behandling av barn enligt HLH-94-protokollet (se nedan), både vid den familjära formen och sekundär HLH. Långtidsöverlevnaden i denna grupp rapporteras nu vara ca 60 %. Taktiken är att med immunsuppressiv behandling få kontroll över tillståndet och därefter gå vidare med allogen benmärgstransplantation, vilket ersätter det defekta immunsystemet med ett normalt fungerande.

HLH-94-protokollet innebär behandling med steroider, etoposid (cellgift som hämmar makrofager/monocyter), samt ciklosporin, CyA (T-cellshämmande). Ett nytt protokoll, HLH-2004, med mindre modifieringar av HLH-94 utvärderas för närvarande i kliniska studier och preliminära resultat visar en förbättring jämfört med HLH-94-protokollet.

HLH-2004: (primärterapi 8 v med mål klinisk remission)
 

  1. Etoposid (Vepesid, EposinTeva) 150 mg/m² iv 2 ggr/vecka i 2 v sedan 1 gång/vecka.
     
  2. Dexametason (Dexametason Abcur) 10 mg/m² p.o. dagl 2 veckor, 5 mg/m² 2 veckor, 2,5 mg/m² 2 veckor, 1,25 mg/m² 1 vecka och 1 v nedtrappning därefter.
     
  3. Metotrexat intratekalt max 4 gånger vid progressiva neurologiska symtom.
     
  4. Ciklosporin (Sandimmun) per oralt dagligen, målkoncentration 200 µg/L.

HLH-2004: (underhållsbehandling tills benmärgstransplantation, from v 9)
 

  1. Etoposid (Vepesid, EposinTeva) 150 mg/m² i.v. 1 gång varannan vecka (alternerande med Dexametason).
     
  2. Dexametason (Dexametason Abcur) 10 mg/m² p.o. 3 dagar i rad varannan vecka (alternerande med Etoposid).
     
  3. Ciklosporin (Sandimmun) per oralt dagligen, målkoncentration 200 µg/L.

Om inte dexametason finns snabbt tillgängligt; välj istället betametason (Betapred) i samma doser.

Ett mindre toxiskt alternativ som prövats med framgång är immunglobulinbehandling (IVIG) i kombination med högdos-steroider i 5-7 dagar:


Hos vuxna patienter med sekundär HLH finns inga kontrollerade studier avseende behandling, men det är ändå rimligt att använda HLH-2004-protokollet i och med de goda resultaten på barn.

Särskilt viktigt är det att samtidigt diagnosticera och behandla en eventuell EBV-infektion, då mortaliteten verkar vara lägre vid en sådan infektion.

Vuxna tolererar inte lika höga doser etoposid som barn så det är rimligt att reducera denna dos till 50-100 mg/m². Etoposid och steroider är de viktigaste elementen i behandlingen. Tilläggseffekten av ciklosporin är troligtvis liten. Hos vuxna är målkoncentrationen på 200 µg/L hos de flesta patienter för hög med risk för njursvikt, elektrolytrubbningar etc.

G-CSF (Neupogen, Ratiograstim) kan ges utan risk vid grav neutropeni.

Rituximab (Mabthera) kan övervägas vid EBV-utlöst HLH. Enstaka fallbeskrivningar finns med positiv effekt av TNF-α-hämmaren infliximab (Remicade).


 

ICD-10

Hemofagocytisk lymfohistiocytos D76.1

 

Referenser

1. Jan-Inge Henter et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation; Blood, 1 October 2002, Volume 100, Number 7, page 2367-2373

2. Jan-Inge Henter et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis; Pediatric Blood & Cancer, 2007, Volume 48 Issue 2, pages 124-131

3. Gritta E. Janka: Hemophagocytic syndromes; Blood Reviews (2007) 21, 245-253

Copyright © Internetmedicin 2017
ID: 2300

Kommentera >>
Behandlingsöversikt: Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH)

 
 
 
   



Du måste vara inloggad för att skriva ut.
Logga in eller registrera dig gratis här.

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.








Leg. läkare med erfarenhet från primärvården
KRY


Överläkare/ specialistläkare
till VO AnOpIVA i Helsingborg och Ängelholm


Vi tar emot remisser för kardiologisk konsultation och klinisk fysiologi. Korta väntetider
Stockholm Heart Center


Enhetschef
till Operationsavdelningen i Helsingborg


Specialist allmänmedicin och ST-läkare
till hälsocentralerna Söderhamn och Linden


Distriktssköterska på vårdcentral
Primärvårdens vårdcentraler i Uppsala län


Specialistläkare/Överläkare (LUS)
till Klinisk mikrobiologi, Lund


Distriktsläkare
Heby Vårdcentral


Överläkare/specialistläkare inom Barn- och ungdomspykiatri
Skaraborgs Sjukhus, M6, BUP Läkare


Just nu söker vi dig som är specialist i allmänmedicin!
Bohuspraktiken, Bohus Centrum


Arbeta som läkare hos Min Doktor
Min Doktor


Just nu har vi flera lediga tjänster på hel- eller deltid. Även i Mali.
Försvarsmakten


Specialist allmänmedicin och ST-läkare
till hälsocentralerna Hudiksvall och Nordanstig


Specialist allmänmedicin och ST-läkare
till hälsocentralerna Arbrå, Baldersnäs och Kilafors


Överläkare/Specialistläkare
till Hudmottagningen i Helsingborg

annons
annons
annons