Internetmedicin.se använder cookies för att kunna erbjuda en så bra tjänst som möjligt. Läs mer

annons
annons
Gauchers sjukdom
Författare Med dr, överläkare , Hematologiskt Centrum/Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
Granskare Docent Bengt Göran Hansson, Medicinkliniken/Hallands sjukhus, Halmstad
Uppdaterad 2017-09-10
Specialitet Hematologi, Pediatrik
Skriv ut
annons



BAKGRUND
 

Sjukdomens första beskrivning gav Philippe Gaucher i Paris 1882. Han trodde att stora abnorma celler i en förstorad mjälte var tecken till primär cancersjukdom.

Gauchers sjukdom är den vanligaste inlagringssjukdomen och utvecklas på grund av en ärftlig brist på det lysosomala enzymet glukosylceramidas (också kallad β-glukocerebrosidas, cerebrosid-β-glukosidas och E.C.3.2.1.45).

Gauchers sjukdom förekommer i alla folkgrupper (panetnisk förekomst). Enligt litteraturen är den totala incidensen i Västvärlden cirka 1/50 000–200 000 invånare, men vissa geografiska områden och folkgrupper drabbas hårdare. I Sverige är incidensen 1:170 000 invånare (jämfört med 1:420 000 i de övriga Nordiska länder), och sjukdomen är vanligast i Norrbotten och norra Västerbotten med en prevalens på cirka 1/10 000 nyfödda. Den högsta prevalensen för Gauchers sjukdom, 1/450-1 000 förekommer bland den judiska Ashkenazibefolkningen.
 


Orsaker
 

Sjukdomen ärvs autosomalt recessivt och beror på en punktmutation i genen för glukosylceramidas (GBA1) som finns på den långa armen av kromosom nr 1 (1q21). Det finns drygt 300 kända mutationer i denna gen men de två vanligaste mutationerna (N370S och L444P) förekommer hos drygt 50 % av patienterna och tillsammans med tre ytterligare mutationer (IVS2+1, D409H, 84GG) förekommer hos cirka 75-97 % av patienterna. Det finns bara svag korrelation mellan genotyp och fenotyp vid Gauchers sjukdom.

Enzymet glukosylceramidas bryter ner glukosylceramid, ett fettliknande ämne. Kritiskt nedsatt enzymaktivitet under cirka 10-15 % av den normala aktiviteten ger upphov till inlagring av glukosylceramid i kroppen. Olika organ och vävnader drabbas ojämnt. Makrofager är mest av alla celler upplagrade med glukosylceramid och de kallas för Gaucherceller.

En Gauchercell är en stor cell med liten excentriskt belägen kärna och fibrillär eller skummig cytoplasma. Gaucherceller infiltrerar olika organ, vilket leder till organförstoring (mjälte, lever) och/eller organsvikt (benmärg, nervsystem, skelett). Sällsynt kan även andra organ drabbas (lungor, njurar, hjärta).
 

Gaucher.jpg


Bild 1. Gauchercell (cytologisk bild)


 

SYMTOM och KLINISKA FYND
 

Gauchers sjukdom är livslång med varierande svårighetsgrad från svår sjukdom vid födseln till ringa symtom med debut i vuxen ålder. Klassiskt, beroende på engagemang av nervsystemet och sjukdomens förlopp, delas Gauchers sjukdom in i tre huvudtyper. Gränser mellan sjukdomstyperna är dock oskarpa och man pratar nuförtiden hellre om fenotypisk continuum.
 


Typ 1 – icke-neuronopatisk eller vuxen typ
 

Den vanligaste typen totalt sett med debutålder mellan ca 10 och 70 år. Präglas av ett långsamt progredierande förlopp under många år. Mutation N370S påträffas ofta bland typ 1-patienter. Möjliga symtom är:
 

  • Överdriven trötthet
     
  • Hematologiska symtom
    - Splenomegali (ofta, ibland massiv)
    - Avvikande perifer blodbild (ofta): trombocytopeni, anemi (normocytär, normokrom, lättare leukopeni
    - Hepatomegali
    - Lymfadenopati (sällan)
     
  • Icke-hematologiska symtom
    - Skelettsjukdom: skelettsmärtor, rubbad tillväxt hos barn, deformering (exempelvis Erlenmeyers flaskförändring i långa ben), frakturer, aseptisk bennekros, osteolytiska förändringar, osteopeni och osteoporos
    - Leverpåverkan (cirros)
    - Engagemang i lungor (knappt 5 % av patienter), njurar eller hjärta (båda mycket sällsynta)

Obs! Ovanstående symtom behöver inte förekomma samtidigt vid Gauchers sjukdom typ 1.

Trots den klassiska fördelningen av Gauchers sjukdom mellan neuronopatiska och icke-neuronopatiska typer har typ 1-patienter ökad risk att utveckla vissa neurologiska problem såsom perifer neuropati och i sällsynta fall även tidigt debuterande, terapiresistent atypiskt Parkinsons syndrom eller vissa kognitiva svårigheter.

Utan behandling är förloppet varierande. Försenad diagnos kan leda till olika komplikationer såsom handikappande kronisk trötthet, kronisk skelettvärk, avaskulära bennekroser, patologiska frakturer, allvarliga blödningar, livshotande septikemier, rubbad växt och starka bensmärtor (benkriser) hos barn, leverpatologi mm. Dessutom har det visat sig att patienter med typ 1 av sjukdomen är mer utsatta för utveckling av MGUS, myelom och primär levercancer jämfört med den generella populationen.
 


Typ 2 – akut neuronopatisk eller småbarnstyp


Den tidigt debuterande (0-3 månader efter födseln) sjukdomsformen har ett aggressivt förlopp och karakteriseras förutom av mjält- och leverförstoring också av en rad allvarliga, snabbt progredierande, neurologiska skador. Barnen har svårt att öppna munnen (trismus), får krampattacker i struphuvudet (laryngospasm), utvecklar opistotonusställning (sprättbågeställning med bakåtböjt huvud) och konvergent strabism (inåtskelning). Patienter drabbas av matnings- och sväljningssvårigheter samt aspirationspneumonier.

Dessvärre finns ingen effektiv behandling för denna typ och därför är genomsnittlig överlevnad för dessa patienter bara cirka 1-2 år.
 


Typ 3 – kroniskt neuronopatisk eller ungdomstyp
 

Mycket ovanlig typ globalt sett men cirka 40 % av patienterna med Gauchers sjukdom i Sverige har denna form. Den största gruppen av patienter med typ 3 i landet kommer från Norrbotten och norra Västerbotten och därför kallas denna typ för Norrbottenformen (’Norrbottnian type’ på engelska).

Mutation L444P (ofta i homozygot form) förekommer hos en stor andel av typ 3-patienter. Norrbottenformen räknas som en lindrigare variant av typ 3.

Typ 3 präglas av ett progressivt neurodegenerativt förlopp som varierar mycket i svårighetsgrad. Patienterna utvecklar neurologiska symtom, förutom symtom som vid typ 1. Det vanligaste neurologiska symtomet är svårigheter med snabba horisontella sackader, det vill säga att snabbt förflytta blicken i sidled. Dessutom kan epilepsi, strabism (inåtskelning), mental retardation, balanssvårigheter (ataxi) eller spastisk parapares förekomma.

Hälften av de patienter som inte behandlas avlider före 12 års ålder. Tack vare behandling har överlevnadstiden ökat betydligt och numera finns flera av typ 3 patienter vid liv i 40-50 års ålder.


 

DIAGNOS och UTREDNING
 

  • Gauchers sjukdom bör misstänkas hos en patient med förekomst av ovan beskrivna symtom (framför allt hematologiska och/eller neurologiska och/eller från skelettet) utan någon annan uppenbar förklaring.
     
  • Diagnosen fastställs genom att påvisa nedsatt enzymaktivitet av glukosylceramidas i lymfocyter i blodet. Mycket sällsynt brist på aktivatorproteinet för glukosylceramidas kan dock missas. Genmutationsanalys utförs när enzymbrist har bekräftats.
     
  • Efter fastställande av diagnosen mäts markörer för sjukdomsaktivitet: chitotriosidas eller CCL 18. Chitotriosidas produceras av aktiverade makrofager och förekommer i höga nivåer i serum hos obehandlade patienter och sjunker vid effektiv behandling (farmakologisk eller stamcellstransplantation).
     
  • Chitotriosidas är den bäst etablerade sjukdomsmarkören vid Gauchers sjukdom men cirka 5 % av patienterna har en mutation i chitotriosidas-genen och saknar chitotriosidas. Dessa patienter kan monitoreras med hjälp av mätning av kemokinen CCL18 (CCL18/PARC – pulmonary and activation-regulated chemokine).

Diagnosanalyser
 

  • Mätning av glukosylceramidas-aktivitet i lymfocyter
     
  • Mutationsanalys


Efterföljande kompletterande provtagning
 

  • Blodstatus (Hb, LPK med differentialräkning, TPK)
     
  • SR, S-elfores, LD, U-sticka
     
  • S/Ery-Glukosylceramid
     
  • S-chitotriosidas (eller CCL18)
     
  • S-Ferritin, S-järn, TIBC, S-kobalamin, leverprover, njurprofil, APTT och INR (PK)


Uppföljningsanalyser
 

  • Blodstatus (Hb, LPK med differentialräkning, TPK)
     
  • SR, S-elfores, LD
     
  • S/Ery-Glukosylceramid
     
  • S-chitotriosidas (eller CCL18)


Bestämning av glukosylceramidas samt mätning av chitotriosidas utförs vid:
 

  • Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), C271, Karolinska sjukhuset/Huddinge, Doc Ulrika von Döbeln,
     
  • Neurokemiavdelningen, Mölndals sjukhus/Sahlgrenska Universitetet, Prof Jan-Eric Månsson.

    Dit skickas även blod för diagnostik av genmutationer.


Röntgendiagnostik
 

  • Slätröntgen (screeningundersökning av långa rörben, bäcken och ryggrad)
     
  • CT/MR (mätning av mjält- och levervolym)
     
  • DEXA-scan (utvärdering av bentäthet)
     
  • MR – bäcken och lårben (eventuellt andra ben vid symtom)

Röntgendiagnostik bör utföras vid diagnos av Gauchers sjukdom, inför insättande av behandling, vid behandlingsbyte (dosändring, tillägg eller borttagning av läkemedel) samt vid planerade regelbundna kontroller (var 12:e-24:e månad, beroende på skelettengagemangens grad).

 

Gaucher2.jpg


Bild 2. Osteolytiska förändringar vid Gauchers sjukdom (slätröntgen)

 

Biopsi
 

Benmärgsaspiration, om den påvisar Gaucherceller, ger ofta misstanke om sjukdomen. Den har dock ingen större plats vid diagnostik av sjukdomen eftersom Gaucherceller aspireras dåligt och man får ofta falsk negativ cytologisk bild. Benmärgsbiopsi samt mjält-/lever-/lymfkörtelbiopsi har bra sensivitet men de är inte heller nödvändiga för att ställa diagnos. Alla dessa undersökningar har naturligtvis sin plats i differentialdiagnostiken. Gaucherceller är inget patognomoniskt fynd för sjukdomen på grund av förekomst av så kallade pseudo-Gaucherceller vid tillstånd med snabb cellomsättning, bland annat kronisk myeloisk leukemi, Hodgkins lymfom, myelom eller AIDS.


 

BEHANDLING
 

Två medicinska behandlingsmetoder är tillgängliga: enzymsubstitutionsbehandling (ERT = eng. enzyme replacement therapy) med imiglukeras (Cerezyme) eller velaglukeras (VPRIV) och substratreducerande behandling (SRT = eng. substrate reduction therapy) med eliglustat (Cerdelga) eller miglustat (Zavesca).

Behandling av Gauchers sjukdom är extremt dyr (ca 2–4 miljoner kronor per år och person) och bör introduceras och regelbundet utvärderas av läkare med stor erfarenhet av utredning och behandling av Gauchers sjukdom.

 

Imiglukeras
 

Imiglukeras är ett rekombinant makrofagriktat glukosylceramidas (β-glukocerebrosidas) som återställer makrofagernas förmåga att bryta ner inlagrad glukosylceramid. Imiglukeras ges intravenöst som dropp under 1-2 timmar en gång varannan vecka men små barn får behandling 1-2 gånger per vecka åtminstone i början av behandlingen. Imiglukeras är indicerat för användning hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1 eller typ 3 (kroniskt neuronopatisk) vilka uppvisar kliniskt signifikanta symptom.


 

Velaglukeras
 

Velaglukeras alfa produceras med genaktiveringsteknik i en human cellinje. Den är tillverkat för att underlätta enzymets internalisering av de fagocytiska målcellerna via mannosreceptorn. Velaglukeras är indicerat för intravenös behandling hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1.

Initial dos av båda ERT är 60 E/kg kroppsvikt varannan vecka (eventuellt 120 E/kg Cerezyme i svåra fall hos små barn) som därefter justeras till minsta effektiva dos (vanligast 15-60 E/kg). ERT är vältolererad och effektiv mot de flesta symtom.

ERT är dock inte effektivt på en utvecklad bensjukdom samt passerar inte blodhjärn-barriären. Imiglukeras är godkänd för behandling av gravida och ammande kvinnor.

 

Eliglustat

Eliglustat är en stark och specifik hämmare av glukosylceramidsyntetas som leder till betydligt mindre produktion av glukosylceramid. Behandlingen syftar till att reducera hastigheten av syntesen av det huvudsakliga glukosylceramidsubstratet (GL-1) för att balansera den nedsatta katabolismen hos patienter med GD1 och därmed förebygga ackumulering av glukosylceramid och lindra kliniska manifestationer. Eliglustat metaboliseras i hög grad med hög clearance, huvudsakligen av CYP2D6 och i mindre omfattning av CYP3A4. Eliglustat är tillgänglig i kapselform för oral långtidsbehandling av Gauchers sjukdom typ 1.

Den rekommenderade eliglustatdosen är 84 mg två gånger dagligen hos intermediära och snabba metaboliserare CYP2D6. Den rekommenderade dosen hos långsamma CYP2D6-metaboliserare är 84 mg eliglustat en gång dagligen.

 

Miglustat
 

Miglustat hämmar enzymet glukosylceramidsyntetas. Den lilla kvarvarande aktiviteten av patientens eget glukosylceramidas räcker för att bryta ner glukosylceramid och balans mellan kroppens produktion och nedbrytning uppstår. Miglustat är tillgänglig i kapselform för oral behandling av mild till måttlig Gauchers sjukdom typ 1.

Den används också i vissa fall som tilläggsbehandling vid typ 3 (kombinationsbehandling ERT plus SRT). Rekommenderad startdos av miglustat är 100 mg x 1 som sedan under ett par veckor trappas upp till måldos 100 mg 1 x 3. För att minska risken för magbiverkningar (diarré och gaser) bör patienten reducera intag av disackarider under de första behandlingsveckorna. Miglustat ger effektiv reduktion av hepatosplenomegali, förbättring av blodvärden och skelettsjukdom. Miglustat passerar blodhjärn-barriären och forskning av den kliniska betydelsen pågår.

Användning av både eliglustat och miglustat bör under graviditet och amning undvikas.

 

Övrig behandling
 

Symtomlindrande behandling med bifosfonater (till exempel pamidronat), ortopedkirurgi, partiell splenektomi och levertransplantation kan komma i fråga i vissa fall av Gauchers sjukdom.

Allogen stamcellstransplantation (SCT) är det enda potentiellt botande behandlings-alternativet för Gauchers sjukdom men samtidigt förenat med hög transplantationsrelaterad mortalitet och risk för kronisk GVHD (graft-versus-host disease). Allogen SCT är inte längre rekommenderat för behandling av Gauchers sjukdom då annan farmakologisk behandling finns.

Forskning på autolog SCT efter gentransfer för Gauchers sjukdom har inte lett till introduktion av metoden i klinisk vardag.


 

LÄNKAR

Kunskapscenter: http://www.ewggd.com/


 

ICD-10

Gauchers sjukdom E75.2A

 

Referenser
 

  1. Beutler E, Grabowski GA. Gaucher disease. In: Scriver CR, Valle D, Beudet A, Sly WS, eds. The metabolic and molecular bases of inherited diseases. Vol III. McGraw-Hill. New York, NY; 2001: 3635-3668.
     
  2. Blume J, Beniaminov S, Kämpe Björkvall C et al. Saccadic impairments in patients with the Norrbottnian form of Gaucher’s disease type 3. Front Neurol 2017; 8: 295. Länk
     
  3. Boot RG, Verhoek M, de Fost M et al. Marked elevation of the chemokine CCL18/PARC in Gaucher disease: a novel surrogate marker for assessing therapeutic intervention. Blood 2004; 103: 33-39. Länk
     
  4. Costello R, O’Callaghan T, Sébahoun G. Gaucher disease and multiple myeloma. Leuk Lymph 2006; 47: 1365-1368. Länk
     
  5. Erikson A. Gaucher disease – Norrbottnian type, neuropaediatric and neurobiological aspects of clinical patterns and treatment. Acta Paediatr Scand Suppl 1986; 326: 1-42. Länk
     
  6. Erikson A, Forsberg H, Nilsson M et al. Ten years' experience of enzyme infusion therapy of Norrbottnian (type 3) Gaucher disease. Acta Paediatr 2006; 95: 312-317. Länk
     
  7. Erikson A, Karlberg J, Skogman AL, Dreborg S. Gaucher disease (type III): intellectual profile. Pediatr Neurol 1987; 3: 87-91. Länk
     
  8. Erikson A, Åström M, Månsson JE. Enzyme infusion therapy of the Norrbottnian (type 3) Gaucher disease. Neuropediatrics 1995; 26: 203-207. Länk
     
  9. Machaczka M, Rucinska M, Skotnicki AB, Jurczak W. Parkinson's syndrome preceding clinical manifestation of Gaucher’s disease. Am J Hematol 1999; 61: 216-217. Länk
     
  10. Machaczka M, Lerner R, Klimkowska M, Hägglund H. Treatment of multiple myeloma in patients with Gaucher disease. Am J Hematol 2009; 84: 694-696. Länk
     
  11. Machaczka M, Hast R, Dahlman I et al. Substrate reduction therapy with miglustat for type 1 Gaucher disease: a retrospective analysis from a single institution. Ups J Med Sci 2012; 117: 28-34. Länk
     
  12. Machaczka M, Kämpe Björkvall C, Wieremiejczyk J et al. Impact of imiglucerase supply shortage on clinical and laboratory parameters in Norrbottnian patients with Gaucher disease type 3. Arch Immunol Ther Exp 2015; 63: 65-71. Länk
     
  13. Markuszewska-Kuczynska A, Klimkowska M, Regenthal S et al. Atypical cytomorphology of Gaucher cells is frequently seen in bone marrow smears from untreated patients with Gaucher disease type 1. Folia Histochem Cytobiol 2015; 53: 62-69. Länk
     
  14. Mistry PK, Sadan S, Yang R et al. Consequences of diagnostic delays in type 1 Gaucher disease: The need for greater awareness among Hematologist-Oncologist and an opportunity for early diagnosis and intervention. Am J Hematol 2007; 82: 697-701. Länk
     
  15. Mistry PK, Lukina E, Ben Turkia H et al. Outcomes after 18 months of eliglustat therapy in treatment-naïve adults with Gaucher disease type 1: the phase 3 ENGAGE trial. Am J Hematol 2017; Aug 1 [Epub ahead of print]. Länk
     
  16. Ringdén O, Groth CG, Erikson A et al. Ten years’ experience of bone marrow transplantation for Gaucher disease. Transplantation 1995; 59: 864-870. Länk
     
  17. Rosenbloom BE, Weinreb NJ, Zimran A et al. Gaucher disease and cancer incidence: a study from the Gaucher Registry. Blood 2005; 105: 4569-4572. Länk
     
  18. Rudzki Z, Okon K, Machaczka M et al. Enzyme replacement therapy reduces Gaucher cell burden but may accelerate osteopenia in patients with type 1 disease – a histological study. Eur J Haematol 2003; 70: 273-281. Länk
     
  19. Weiss K, Gonzalez AN, Lopez L et al. The clinical management of type 2 Gauchers disease. Mol Genet Metab 2015; 114: 110-122. Länk
     
  20. Weinreb NJ, Aggio MC, Andersson HC et al. Gaucher disease type 1: revised recommendations on evaluations and monitoring for adult patients. Semin Hematol 2004; 41 (suppl 5): 15-22. Länk
     
  21. Zimran A (editor). Gaucher disease. Bailliere’s Clinical Haematology. London 1997.
Copyright © Internetmedicin 2017
ID: 2257

Kommentera >>
Behandlingsöversikt: Gauchers sjukdom

 
 
 
   



Du måste vara inloggad för att skriva ut.
Logga in eller registrera dig gratis här.

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.








Specialistläkare/Överläkare till Bipolärmottagningen
Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Psykiatri Affektiva, Bipolärmottagning


Specialistläkare/ Kataraktkirurg till Ögonsjukvården Sörmland
Ögonsjukvården Sörmland, Mälarsjukhuset Eskilstuna


Leg. läkare med erfarenhet från primärvården
KRY


Specialist allmänmedicin
Järvsö Din hälsocentral


Bröstkirurg till Kirurgkliniken
Kliniken för kirurgi och urologi på Mälarsjukhuset, Eskilstuna


ST-läkare i Akutsjukvård
Alingsås Lasarett, Kliniken för akutmottagning och administration


Kompetensutveckla dig. Tjänstgör på hel- eller deltid i Sverige eller Mali.
Försvarsmakten


Pediatriker med erfarenhet från Primärvården
KRY

annons
annons