Internetmedicin.se använder cookies för att kunna erbjuda en så bra tjänst som möjligt. Läs mer

annons
Läkemedelstillförsel vid leversjukdom
Författare Professor , Medicinkliniken/Landspitali University Hospital, Reykjavík, Island
Granskare Docent Bengt Göran Hansson, Medicinkliniken/Hallands sjukhus, Halmstad
Uppdaterad 2017-07-17
Specialitet Hepatologi
Skriv ut
annons



BAKGRUND
 

Levern spelar en central roll för metabolismen av läkemedel i kroppen. Flertalet av de läkemedel som vi ger våra patienter är fettlösliga. Den överlägset viktigaste eliminationsvägen för läkemedel är via njurarna. För att tabletterna skall kunna elimineras denna väg måste de göras vattenlösliga. Denna process sker företrädesvis i levern, i huvudsak via två steg:

  • Fas I; processer som leder till oxidation, reduktion eller hydrolys

  • Fas II; konjugering till endogena produkter som glukuronsyra och sulfat

    Vissa läkemedel processas enbart i Fas II. Samtliga processer kräver medverkan av enzymer. Under Fas I är de viktigaste enzymerna cytokrom P450-familjen. Dessa enzymer kan stimuleras till ökad aktivitet exempelvis genom kronisk tillförsel av vissa läkemedel. Metabolisering av läkemedel i Fas I kan leda till att läkemedlet blir farmakologiskt aktivt/inaktivt eller så påverkas överhuvudtaget inte läkemedlets farmakologiska aktivitet.


    Leverns metabolism av läkemedel är beroende av:
     

    1. Leverblodflöde
    2. Utbyte av läkemedel mellan sinusoider och hepatocyter
    3. Upptag av läkemedlet i levercellerna
    4. Cellulär metabolism
    5. Eventuell biliär utsöndring av produkterna

    Samtliga dessa steg kan vara påverkade vid leversjukdom. Viktigast är påverkan på levercirkulationen och metabola förändringar. För läkemedel med hög extraktion i levern är leverblodflödet den viktigaste faktorn för leverclearance av läkemedlet. För läkemedel med låg extraktion blir i stället den metabola kapaciteten den viktigaste faktorn. För vissa läkemedel kan extraktionen vid första passage genom levern vara så hög som 98 % - man talar i dessa fall om en hög första passage-metabolism.

    (Man kan få en uppfattning om graden av första passage-metabolismen för ett visst läkemedel genom att jämföra peroral och parenteral dos av läkemedlet i de fall där båda beredningarna finns tillgängliga: - En betydligt högre dosering vid peroral jämfört med parenteral tillförsel, talar för en hög första passage-metabolism för läkemedlet.)



    Förändringar i läkemedelsmetabolism relaterade till nedsatt levercirkulation

    En kraftig sänkning av totala leverblodflödet ser man vid:

    • Den vanligaste formen av påverkad levercirkulation finner man vid svår levercirrhos
    • Svår hjärtsvikt
    • Svårt Budd-Chiaris syndrom
    • Hyperthyreos
    • Vid tillförsel av beta-blockerare

    Den levercirrhotiska ombyggnaden av levern leder till en successivt alltmera påtaglig reduktion av portablodflödet (som ju svarar för leveransen av peroralt tillförda läkemedel till levern). Det portala blodflödet shuntas istället direkt till systemkretsloppet via portovenösa shuntar inuti eller utanför levern. Utanför levern shuntas blodet via oesophagusvaricer, s k portosystemisk shuntning. Samtidigt ökar artärblodflödet alltmera, s k arterialisering av levern. I avancerade fall av levercirrhos kan faktiskt vena portae fungera som ett utflödeskärl för det arteriella blodflödet, något som man vid Dopplerundersökning observerar som ett reverserat eller omvänt flöde i vena portae. Ger man en sådan patient ”normal” dos av ett läkemedel med hög första passage-metabolism, kommer serumkoncentrationen av läkemedlet i systemkretsloppet att bli oerhört mycket högre än hos en normal individ. Detta medför risk för svåra biverkningar.

    Tyvärr saknas kliniskt användbara metoder för att uppskatta graden av postosystemisk shuntning hos en leversjuk patient. Om patienten har kända oesophagusvaricer eller klinisk leverencefalopati kan man dock utgå ifrån att den portosystemiska shuntningen är avsevärd.



    Förändringar i läkemedelsmetabolism relaterade till nedsatt njurfunktion

    Vid svår leversjukdom kan också njurfunktionen påverkas, antingen på grund av alltför intensiv diuretikabehandling eller till följd av den nedsatta leverfunktionen i sig, s k hepatorenalt syndrom (HRS). Hepatorenalt syndrom är företrädesvis en funktionell rubbning. Eliminationen av läkemedel som till stor del utsöndras via njurarna blir förstås påverkad vid sådana tillstånd, vilket kräver dosjustering.
     


    Förändrat farmakodynamiskt svar på tillfört läkemedel

    Ökat centralnervöst svar på morfin har påvisats i vissa studier. Senare studier har inte kunnat bekräfta detta. Å andra sidan finns det klara belägg för en ökad cerebral känslighet för vissa bensodiazepiner. Denna ökade känslighet har således påvisats vid ”normala” serumkoncentrationer av läkemedlet i fråga. Praktiskt måste man därför räkna med att det kan föreligga en ökad cerebral känslighet för sederande psykofarmaka.

    ACE-hämmare kan framkalla uttalat blodtrycksfall hos patienter som har leverchirros, vilket beror på att många cirrhospatienter bibehåller ett någorlunda adekvat blodtryck tack vare angiotensin II. Blockeras produktionen av angiotensin II med ACE-hämmare kan följden bli en uttalad hypotension.



    Läkemedel till leversjuka - hur agerar man praktiskt?

    Nedanstående råd om lägre doser gäller avser främst patienter med gravt nedsatt leverfunktion och/eller påvisad eller misstänkt portal hypertension med porto-systemisk shuntning.

    Man kan exempelvis som regel ge normala doser av läkemedel till en patient med laboratoriemässigt påvisad Primär Biliär Cirrhos (PBC) eller Primär Skleroserande Cholangit (PSC) där S-Bilirubin är normalt.



    Analgetika

    Narkotiska preparat

    Samtliga preparat ur denna grupp kan användas. Det är dock viktigt med försiktig och långsam dosökning och noggrannt iakttagande av eventuella symtom som talar för överdosering!


    Andra analgetika

  • Paracetamol

    Kan ges i normal dosering vid lindrig cirrhos, men försiktig dosering vid mycket svår leverskada. Vid dosering maximalt 1 g x 2 är risken för ackumulerad dos och hög serumkoncentration minimal. Enligt en färsk farmakodynamisk studie har cirrhotiker med oesophagusvaricer större biotillgänglighet, och därmed effekt av paracetamol, men ingen ökad bildning av hepatotoxiska metaboliter. Vid långvarig tillförsel till svårt leversjuk patient är det motiverat att kontrollera aminotransferasaktiviteten i samband med återbesök, för att utesluta uppkomsten av toxisk leverskada.


  • NSAID-preparat

    I en studie har NSAID-preparat visats medföra ökad risk (3 ggr) för förstagångsblödning från oesophagusvaricer och bör därför undvikas vid kända eller misstänkta varicer. Patienter med cirrhosascites bör inte heller ges NSAID-preparat eftersom dessa patienter bibehåller urinproduktion och förmåga att svara på diuretika tack vare kompensatoriskt ökad renal prostaglandinproduktion. Denna produktion hämmas som bekant av NSAID-preparat.
     


    Psykofarmaka

    Bensodiazepiner

  • Oxazepam (Sobril) eller lorazepam (Temesta) är de bensodiazepinpreparat som är att föredra p g a minskad risk för ackumulering. Dessa preparat metaboliseras huvudsakligen i levern genom direkt konjugering med glukuronsyra. Även dessa preparat bör dock ges i försiktig dosering med hänsyn till eventuellt ökad cerebral känslighet.


    Övriga psykofarmaka

  • Moderna antidepressiva läkemedel, SSRI bör också ges i försiktig dosering.

  • Klometiazol (Heminevrin) är av speciellt hepatologiskt intresse då det är visat att klometiazol har 10 ggr ökad tillgänglighet hos alkoholister med levercirrhos – värt att tänka på då klometiazol används vid delirium tremens-behandling/-profylax!

     

    Vasoaktiva droger

  • Beta-blockerare har hög första passage-metabolism och medför därför en kraftigt ökad biotillgänglighet hos patienter med porto-systemisk shuntning (gäller dock ej de vattenlösliga beta blockerande preparaten atenolol och sotalol). Många patienter med svår levercirrhos tolererar därför inte propranolol (Inderal) som profylax mot varixblödning. Vid avancerad cirrhos är det klokt att inleda medicinering med propranolol med mycket låg dos, 10 mg till natten. Därefter kan man påföljande dag försiktigt höja dosen efter det att man har konstaterat att pulsen är över 50 slag/min och systoliskt blodtryck över 90 hos patienten.

  • Verapamil (Isoptin), diltiazem (Cardizem) och nifedipin (Adalat) har också kraftigt ökad biotillgänglighet vid levercirrhos, varför försiktig dosering rekommenderas!

  • Ergotamin (Anervan Novum) och dihydroergotamin (Orstanorm) tillhör också de läkemedel som har hög första-passage-metabolism. För undvikande av svår ergotism rekommenderas därför dosreduktion till kanske en tiondel av normal dos.

  • ACE-hämmare måste också doseras med stor försiktighet för undvikande av svår hypotension (Se ovan)



    Syrasekretionshämmare

  • Ranitidin har minskad elimination vid levercirrhos och medför ökad biotillgänglighet

  • Protonpumpshämmare (PPI) bör vara förstahandsval vid behov av syrahämning vid levercirrhos. Protonpumpshämmare har till skillnad från Ranitidin inga kända "negativa" effekter då de ges till cirrhospatienter.

     

    Antibiotika

  • Metronidazol (Flagyl) har vid levercirrhos klart minskad elimination och medför risk för centralnervösa och perifera nerv-symtom. För att undvika detta bör man som encefalopatiprofylax begränsa dosen av metronidazol till 250 mg per dag.

  • Rifampicin (Rifadin) har ett användningsområde även inom hepatologin, d v s mot klåda orsakat av leversjukdom. Det är viktigt att tänka på att dosen måste reduceras vid förhöjt S-bilirubin, annars blir följden stigande S-bilirubin och S-rifampicin . Vid svår leverpåverkan bör man inte överskrida dosen 6-8 mg/kg två ggr per vecka.

  • Tobramycin (Nebcina) har visat sig medföra kraftigt ökad relativ risk (32 ggr) för njurpåverkan hos leversjuka patienter.

  • Beta-laktamantibiotika medför enligt en studie kraftigt ökad risk för leukopeni hos svårt leversjuka. Kontroll av LPK förordas därför vid tillförsel av dessa vitt använda medel till svårt leversjuka. Amoxicillin (Amimox) förordas annars till leversjuka eftersom det inte metaboliseras i levern utan helt utsöndras via njurarna.

  • Kinolonderivaten förefaller med hänsyn till tillgängliga data som säkra vid levercirrhos.

  • Trimetoprim och trimetoprim/sulfametoxazol (Bactrim) kan ges som korttidsterapi utan dosreduktion om njurfunktionen är normal. Det finns otillräckligt med data för att avgöra om samma förhållande gäller vid långtidsterapi.
     


    Östrogenbehandling

  • Tillgängliga data talar inte för att patienter med Primär Biliär Cirrhos skulle löpa ökad risk för att utveckla komplicerande kolestas av substitutionsterapi med estrogen-gestagenterapi.

  • Beträffande p-piller finns det teoretiskt anledning att befara höga estrogenkoncentrationer om man skulle behandla patienter med porto-systemisk shuntning, eftersom estrogener och gestagener har en hög första passage-metabolism. Moderna låg-dospreparat vållar dock sannolikt inga problem om de ges till patienter med lindrigare former av leversjukdom.



    Föreligger ökad risk för levertoxicitet vid läkemedelstillförsel till leversjuka patienter?

    Ovanstående redovisning har behandlat riskerna för systembiverkningar av läkemedel vid behandling av leversjuka patienter. Vad gäller risken för leverskada vid läkemedelsbehandling av leversjuka finns det få exempel på en ökad risk. Den överväldigande delen av läkemedelsinducerade leverskador är oförutsägbara och icke-dosberoende. Leversjuka patienter löper inte ökad risk för sådana skador. Om Fass redovisar förekomst av leverpåverkan vid användning av ett speciellt läkemedel innebär detta således inte att en leversjuk patient löper ökad risk för leverskada – med ett fåtal undantag:
     

    • Rifampicin kan om det ges till leversjuka patienter med förhöjt S-bilirubin medföra ökad risk för ytterligare ökning av S-bilirubinnivåerna.
       
    • Myeloablativ behandling som förbehandling inför benmärgstransplantation medför ökad risk för veno-ocklusiv sjukdom hos patienter med kronisk hepatit C.
       
    • Antiretroviral terapi för behandling av HIV tycks medföra högre risk för hepatotoxisk effekt om patienten är co-infekterad med hepatit B eller C.


    Referenser

    Bjornsson ES, Jacobsen EI, Einarsdottir R, Chalasani N. Discrepancies in Liver Disease Labeling in the Package Inserts of Commonly Prescribed Medications. Gastroenterology 2014 Dec 17. pii: S0016-5085(14)01532-7. doi: 10.1053/j.gastro.2014.12.007. [Epub ahead of print]

    Copyright © Internetmedicin 2017
    ID: 1483

    Kommentera >>
    Behandlingsöversikt: Läkemedelstillförsel vid leversjukdom

     
     
     
       



  • Du måste vara inloggad för att skriva ut.
    Logga in eller registrera dig gratis här.

    Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
    Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

    Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

    Så här registrerar du dig och skriver ut:
    1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
    till vänster på sidan och följ instruktionerna.
    2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
    3. Logga in.
    4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
    5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
    6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.








    Enhetschef
    till Operationsavdelningen i Helsingborg


    Just nu söker vi dig som är specialist i allmänmedicin!
    Bohuspraktiken, Bohus Centrum


    Specialist allmänmedicin och ST-läkare
    till hälsocentralerna Hudiksvall och Nordanstig


    Överläkare/ specialistläkare
    till VO AnOpIVA i Helsingborg och Ängelholm


    Leg. läkare med erfarenhet från primärvården
    KRY


    Specialist allmänmedicin och ST-läkare
    till hälsocentralerna Arbrå, Baldersnäs och Kilafors


    Arbeta som läkare hos Min Doktor
    Min Doktor


    Just nu har vi flera lediga tjänster på hel- eller deltid. Även i Mali.
    Försvarsmakten


    Distriktssköterska på vårdcentral
    Primärvårdens vårdcentraler i Uppsala län


    Överläkare/Specialistläkare
    till Hudmottagningen i Helsingborg


    Distriktsläkare
    Heby Vårdcentral


    Chefsläkare
    Södra Älvsborgs Sjukhus, sjukhusledning


    Specialist allmänmedicin och ST-läkare
    till hälsocentralerna Söderhamn och Linden


    Överläkare/specialistläkare inom Barn- och ungdomspykiatri
    Skaraborgs Sjukhus, M6, BUP Läkare

    annons
    annons