Internetmedicin.se använder cookies för att kunna erbjuda en så bra tjänst som möjligt. Läs mer

annons
annons
Pankreastumörer, endokrina
Författare Professor , Kliniken för onkologisk endokrinologi/Akademiska sjukhuset, Uppsala
Granskare Professor Joar Svanvik, Kirurgiska kliniken/Universitetssjukhuset i Linköping
Uppdaterad 2017-02-27
Specialitet Onkologi, Endokrinologi, Kirurgi
Skriv ut
annons



BAKGRUND
 

Neuroendokrina pankreastumörer är hormonproducerande tumörer som uppstår i pankreas. Fullständig kunskap om hur dessa tumörer uppkommer saknas, men en del ärftliga sjukdomar, exempelvis multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN 1) och von Hippel-Lindaus sjukdom, predisponerar för uppkomsten.

Varje år diagnosticeras drygt 40 nya fall med pankreastumör i Sverige. Incidensen är betydligt högre i äldre obduktionsmaterial, vilket talar för underdiagnostik av sjukdomen. Förbättrad klassificering och ökad användning av konventionell radiologi (CT och UL) har lett till att incidensen ökar. Prevalensen ökar jämfört med andra cancerformer p g a sjukdomens långsamma förlopp och flera nya behandlingsalternativ.

Endokrina pankreastumörer kan förekomma i alla åldrar och medianålder vid diagnos är 53 år; båda könen drabbas i samma utsträckning.


Klassifikation

Endokrina pankreastumörer indelas efter kliniska symtom i olika syndrom. De fem klassiska syndromen är:

  • Insulinom
  • Gastrinom
  • VIP-om
  • Glukagonom
  • Somatostatinom
Även andra syndrom vid pankreastumör kan förekomma, såsom:
  • Ektopisk Cushing
  • Akromegali
  • Carcinoidsyndromet
  • Hypercalcemi (PTH-related peptide)

Tumörer med hormonella symtom (d v s ovan nämnda syndrom) kallas functioning medan tumörer utan hormonella symtom benämns non-functioning. Förekomsten av de sistnämnda har ökat successivt (se ref-lista), troligen beroende på att man blivit allt bättre på att särskilja tillståndet från exokrin pankreascancer och att tumörer i pankreas upptäcks incidentellt på CT-buk.


Andel av det totala antalet endokrina tumörer för respektive tumörtyp i procent

Non functioning > 60 %
Insulinomca 15 %
Gastrinomca 10 %
VIP-om, glukagonom och somatostatinom10-15 %

Insulinom är oftast benigna (90-95 %) medan övriga tumörer ofta är maligna (> 60 %) och har metastaserat till lymfkörtlar och/eller lever vid diagnos. Tumörerna är, trots att de är maligna, ofta högt differentierade och långsamt växande (WHO grad 1-2); närhelst under sjukdomen kan dock metastaserna bli snabbväxande. En allt större del av patienterna diagnosticeras numera med högprolifererande tumörer (WHO grad 3), vilka beter sig mer som vanlig cancer.

Vid maligna endokrina pankreastumörer kan ofta blandsyndrom ses, exempelvis insulinom/gastrinom eller insulinom/glukagonom. Det är inte heller ovanligt att tumören med tiden ändrar hormonprofil och därmed "byter" syndrom, (se referens-lista). Av denna anledning är det viktigt att bestämma peptider/hormoner i serum/plasma både vid primärutredningen och under uppföljningen av patienten. En tumörbiologisk egenskap hos dessa tumörer som utnyttjas diagnostiskt är förekomst av somatostatinreceptorer, vilket ses i 80-90 % av tumörerna. Uttrycket kan vara olika starkt i olika tumörer.


 

SYMTOM och KLINISKA FYND
 

Insulinom

  • Medvetanderubbning, koncentrationssvårigheter, aggressivitet och andra neurologiska symtom, såsom hemipares, kramper och koma p g a neuroglukopeni
  • Hjärtklappning, svettningar och blekhet p g a motregulatoriskt katekolaminpåslag
  • Ovanstående symtom uppkommer oftast vid fasta eller efter fysisk ansträngning
  • Viktuppgång p g a ökad hunger

Differentialdiagnoser

Binjurebarkssvikt, leversvikt, nesidioblastos (barn), factitia, IGF-2 producerande sarkom, postprandriell hypoglykemi (”acquired nesisioblastosis” efter gastric bypass, vid autoimmunt syndrom

 

Gastrinom

  • Dyspeptiska besvär, reflux
  • Recidiverande och multipla ulcera i magsäck och duodenum
  • Diarré

Differentialdiagnoser

Helicobacter pylori-infektion, atrofisk gastrit, behandling med protonpumpshämmare.

 

VIP-om (eller s k Water Diarrhea Hypokalemia Achlorhydria [WDHA]-syndrom)

  • Sekretorisk diarré (> 700 ml/d)
  • Hypokalemi
  • Metabolisk acidos
  • Flush
  • Hyperglykemi
  • Hyperkalcemi
  • Paralytiskt ileus

Differentialdiagnoser

Laxantiamissbruk, infektions- eller inflammationsutlösta diarréer.

 

Glukagonom

  • Nekrolytiskt migratoriskt erytem/exantem
  • Glossit
  • Diabetes
  • Viktnedgång
  • Normocytär anemi
  • Tromboemboliska komplikationer

Differentialdiagnoser

Leverinsufficiens, kronisk njurinsufficiens, akut pancreatit, sepsis.

 

Somatostatinom

  • Diabetes
  • Gallsten
  • Diarré eller steatorré
  • Viktnedgång

Differentialdiagnoser

Non-functioning endokrin pankreastumör.

 

Non-functioning tumörer

  • Smärta
  • Tyst ikterus
  • Palpabel tumör (lever)

Differentialdiagnoser

Exokrin pankreascancer.


 

UTREDNING och PROVTAGNING
 

Anamnes

Sjukhistorien är mycket viktig för fastställandet av tumörtyp samt duration av symtomen. Familjehistoria är också viktig att efterhöra för att få fram om patienten har en ärftlig sjukdom.


Status

  • Flush?
  • Typiska hudutslag
  • Noggrann palpation av buken, leverförstoring?

Provtagning
  • Av misstänkt vävnad, oftast i levern
  • I de fall då levermetastaser föreligger görs lämpligen ultraljudsvägledd mellannålsbiopsi av metastas för specialfärgningar för endokrin tumör:

      -Kromogranin A
      -Synaptofysin
      -Bestämning av proliferationsmarkören Ki-67.

    Det finns en TNM-klassifikation och stadieindelning för dessa tumörer (se ref-lista), och även en WHO-klassifikation som nyligen reviderats (se ref).
Finnålsbiopsi ger inte tillräckligt med vävnad för immunhistokemiska färgningar.


Blodprover
  • SR, Hb, vita blodkroppar, trombocyter
  • Hormonprover omfattande gastrin, insulin, c-peptid, pro-insulin, pankreatisk polypeptid (PP), kalcitonin, vasoaktiv intestinal polypeptid (VIP), glukagon samt kromogranin A och chromogranin B. Eventuellt U-5-HIAA och vid misstanke om ektopisk Cushing U-cortisol och ACTH. PTH-rp vid hyperkalcemi och lågt PTH
  • Hos unga patienter tas parathormon och prolaktin som en enkel screening för MEN 1.
Ibland måste provokativa, såsom sekretintest (gastrinom) och 12-72-timmars fasta (insulinom) utföras.


Kartläggning av tumörutbredning
  • CT-buk/thorax med intravenös kontrast
  • Ultraljud buk (med konstrast) plus leverbiopsi
  • Endoskopiskt ultraljud
  • Octreoscan med SPECT (octreotidscintigrafi för påvisande av somatostatinreceptorer)
  • 68Ga-DOTATOC/TATE-PET/CT; 11C-5-HTP-PET/CT


 

BEHANDLING
 

Kirurgi

Kirurgi är den enda behandling som kan vara kurativ vid endokrina pankreastumörer. Bot genom kirurgi är oftast möjlig vid benigna insulinom. Numera görs försök till radikal operation även av lokalt avancerade endokrina pankreastumörer av andra typer. På senare år har också attityden till kirurgi vid metastaserande sjukdom ändrats och s k "debulking" kirurgi av exempelvis levermetastaser görs i flera fall för att minska tumörbördan och underlätta medicinsk behandling.

"Debulking"-operationer bör utföras av endokrinkirurger med stor erfarenhet av endokrin pankreaskirurgi eftersom operationsindikationer och teknik skiljer sig från dem som tillämpas vid exokrin pankreascancer. Vidare krävs tillgång till intraoperativt ultraljud och ibland kärlkirurgisk kompetens.


Medicinsk behandling

I inoperabla fall kan man välja mellan olika typer av medicinsk behandling:

  • olika cytostatikakombinationer
  • somatostatinanaloger
  • interferon
  • symtomatisk behandling (ex protonpumpshämmare)
  • nya målriktade behandlingar
Man kan beroende av olika faktorer, exempelvis hormonella symtom, grad av proliferation, tumörutbredning och förekomst av somatostatinreceptorer, välja en typ av behandling eller kombinera flera av dem.


Cytostatika

Flera olika kombinationsbehandlingar kan användas beroende bl a på proliferationsgrad (se ref-lista). Vid låg-måttlig proliferation (WHO grad 2) kan kombinationen streptozocin och 5-fluorouracil ges. Behandlingarna ges med 3-4 veckors mellanrum och patienten följs noggrant med avseende på biverkningar, framför allt njurtoxicitet, (se referens-lista)

Temozolomid har givits i avancerade fall med endokrina pankreastumörer med viss effekt (se ref-lista) och prövas för närvarande i kombination med andra läkemedel såsom capecitabin och visar då högre respons (se ref-lista). Behandlingstiden beror på respons och biverkningar. Åtminstone första gången ges behandlingen inneliggande. Studier pågår för att jämföra effekten av streptozocin/5-FU och temozolomid och capecitabin, då den senare kombinationen kan ges peroralt och har färre biverkningar.

Vid högre proliferation (WHO grad 3 [Ki-67 ≥ 55 %]) ges cisplatin/paraplatin plus etoposid (ref). Kombinationen temozolomid, capecitabin och bevacizumab kan också prövas vid Ki-67 > 20 % men < 55 % (ref).

Biverkningsprofilen varierar för de olika drogerna. Vanligast är illamående, benmärgshämning, och för vissa kombinationer njurtoxicitet.


Interferon

Interferon är ett kroppseget ämne som visats ha effekt vid maligna endokrina pankreastumörer. Framför allt s k interferon-alfa används. Det finns både kortverkande (Introna, Roferon) och långverkande (Pegintron, Pegasys) interferon. Administration sker subkutant och i vissa fall kan behandlingen ges vid tumörer med relativt låg proliferation, eventuellt i kombination med cytostatika och/eller somatostatinanaloger. Användningen har minskat på senare år, då andra alternativ har introducerats.

Biverkningar förekommer, fr a initiala influensaliknande symtom, trötthet samt viss påverkan på levervärden och benmärg. Interferonbehandling är kontraindicerad vid manodepressiv sjukdom och autoimmuna sjukdomar.


Somatostatinanaloger

Somatostatin är ett normalt förekommande hormon som hämmar frisättningen av andra hormon. Analoger till somatostatin har framställts och visat sig vara mycket effektiva i att lindra hormonella symtom, såsom diarréer, flush och hudutslag.

Octreotid (Sandostatin) har funnits sedan 1980-talet och ytterligare en analog lanreotid (Somatuline) finns numera tillgänglig. Somatostatinanaloger kan ges subkutant (dagliga injektioner) eller intramuskulärt (en gång per månad) (Sandostatin-LAR, Somatuline Autogel). Högre doser kan testas om standarddosering inte längre har effekt (se ref-lista). Somatostatinanaloger ska ges i samband med invasiva procedurer och olika behandlingar (kirurgi, cytostatika) för att undvika hormonella kriser. En nyligen publicerad studie (CLARINET-studien) indikerar att lanreotid kan ha en stabiliserande effekt på tumörväxt vid non-functioning tumör endokrina pankreastumörer. Skillnaden var dock inte signifikant jämfört med placebo.

En ny somatostatinanalog, SOM230, som binder till flera somatostatinreceptorer än octreotid/lanreotid är på väg in i kliniken. Biverkningsprofilen visar något högre frekvens av hyperglykemi jämfört octreotid och lanreotid.

Biverkningar förekommer, såsom buksmärtor och gaser, eventuellt även diarréer, men försvinner oftast efter en viss tids behandling. Substitution med pankreasenzymer kan övervägas. Långtidsbehandling kan leda till brist på vitamin D och vitamin B12.


Andra behandlingsformer

Leverembolisering kan utföras för att selektivt stoppa blodförsörjningen till levermetastaser med hjälp av stärkelsepartiklar (jämför hepatocellulär cancer). Även radioaktivt märkta partiklar (90Y) kan användas.

Om patienten har relativt små (3-4 cm) och inte alltför många levermetastaser (max 8-10) kan s k RF-behandling (radio frequency) ges.

Förekomsten av somatostatinreceptorer i 80-90 % av endokrina pankreastumörer kan utnyttjas terapeutiskt genom att behandla med radioaktivt märkta somatostatinanaloger. Lutetiummärkt octreotat och yttrium-märkt octreotid är nu alltmer etablerade behandlingar som kan ges till patienter med högt upptag i tumörerna på Octreoscan. Kliniska prövningar pågår i Sverige och internationellt. Behandlingen rekommenderas i första hand till patienter med Ki-67 < 20 %.
Biverkningar såsom benmärgs-, lever- och njurpåverkan förekommer och måste följas.


Nya målinriktade behandlingar

Under de senaste åren har kliniska prövningar med s k ”molecular targeted”-behandlingar studerats i internationella kliniska prövningar. Everolimus har visats stabilisera tumörväxten och minska risken för sjukdomsprogress (se ref). Eftersom everolimus har kan leda till hyperglykemi har det visats vara till stor nytta vid behandling av maligna insulinom. Sunitinib, en tyrosinkinashämmare har också den visats stabilisera tumörväxten (se ref).

Biverkningar förekommer: stomatit, pneumonit, risk för infektion och hyperglykemi (everolimus),, benmärgshämning, hypertension och hand-foot syndrome (sunitinib).

Både everolimus och sunitinib är registrerade för behandling av avancerade endokrina pankreastumörer i EU och USA och används alltmer. Doserna bör individualiseras med tanke på effekt och biverkningar. När i sjukdomsförloppet dessa nya läkemedel ska ges är inte klart.


 

UPPFÖLJNING
 

Patienter som opererats radikalt bör följas postoperativt, då recidiv är vanliga om man undantar benigna insulinom. Första åren ska patienter kontrolleras var 3:e-6:e mån, efter 5 år görs halvårsvisa kontroller, efter 10 år årsvisa.

Patienter som står på behandling följs regelmässigt med tumörmarkörer i plasma/serum samt CT/MR/US var 3:e månad.

 

ICD-10

Benign tumör i pankreas endokrina del D13.7
Malign tumör i pankreas endokrina del C25.4
Sekundär malign tumör (metastas) i levern och intrahepatiska gallgångarna C78.7
Tumör av osäker eller okänd natur med multiglandulär lokalisation D44.8
Andra specificerade fakomatoser som ej klassificeras annorstädes Q85.8
Annan hypoglykemi E16.1
Överproduktion av glukagon E16.3
Karcinoidsyndrom E34.0
Ektopiskt ACTH-syndrom E24.3
Andra specificerade rubbningar i pankreas inre sekretion E16.8

 

Förtydligande till E16.8:

  • Hypergastrinemi – Zollinger-Ellison
  • Ökad sekretion från pankreas endokrina del
    • Growth hormone-releasing hormone (GHRH)
    • Pankreatisk polypeptid (PP)
    • Somatostatin
    • Vasoaktiv intestinal polypeptid (VIP)


Referenser

Eriksson B, Öberg K. Neuroendocrine tumors of the pancreas. British Journal of Surgery (leading article). 2000; 87: 129-31

Öberg K, Eriksson B. Endocrine tumors of the pancreas. In: Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. 2005;19:753-781

Alexander R, Jensen R. Pancreatic endocrine tumors. In: Cancer. Principles and Practice in Oncology 2001, 6th edition Eds: De Vita V, Hellman S, Rosenberg S, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA: 1788-1813

Falconi M, et al.ENETS consensus guidelines for the management of functional and non-functional pNETs. Neuroendocrinology 2016:doi:1159/000443171

Crona J, et al. Multiple and secondary hormone secretion in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 2015;101(2):435-452

Örlefors H, et al. Whole-body 11C-5-HTP-PET as a universal imaging technique for neuroendocrine tumors – comparison with somatostatin receptor scintigraphy and computed tomography. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3392-3400

Plöckinger U, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. Neuroendocrinology 2004;80:394-424

Rindi G, et al. TNM staging of foregut (Neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Archive 2006;449:395-401

Bosman FT, et al: WHO Classification of Tumors of the Digestive System. Lyon. IARC Press, 2010

Ekeblad S, et al. Pancreatic endocrine tumors: survival and prognostic factors Clinical Cancer Research 2008;14(23):7798-803

Sundin A, et al. ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors; radiological examinations. 2009;90(2):176-183

Eriksson B, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: chemotherapy in patients with neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2009;90(2):214-9

Antonodimitrakis P, et al. Streptozocin and 5-FU for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors: efficacy, toxicity and prognostic factors. Neuroendocrinology 2015:doi:20.1159/00439086

Ekeblad S, et al. Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors. Clin Cancer Research 2007;12:2986-2991

Strosberg J, et al. First-line treatment of metastatic pancreatic endocrine carcinoma with capecitabine and temozolomide. Cancer 2011;117:268-275

Fine RL. Capecitabine and temozolomide for metastatic well-differentiated neuroendocrine cancer: The Pancreas Center at Columbia University experience. ASCO Meetings Proceedings, 2006;abstract I4023

Sorbye H, et al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma, WHO G3: the Nordic NEC study Ann Oncol 2013;24(1):152-60

Welin S, et al. Clinical effect of temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy, Cancer 2011; 117 (20):4617-22

Eriksson B, et al. High-dose treatment with Lanreotide of patients with advanced neuroendocrine gastro-intestinal tumors: clinical and biological effects. Annals of Oncology 1997;8:1041-1044

Caplin M, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371:224-33

Eriksson B. New drugs in neuroendocrine tumors: rising of new therapeutic philosophies. Current Opinion in Oncology. 2010;22:381-386

Yao Y, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:514-523

Raymond E, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors . N Engl J Med 2011;364:501-513

Copyright © Internetmedicin 2017
ID: 1402

Kommentera >>
Behandlingsöversikt: Pankreastumörer, endokrina

 
 
 
   



Du måste vara inloggad för att skriva ut.
Logga in eller registrera dig gratis här.

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.








Specialistläkare/ Kataraktkirurg till Ögonsjukvården Sörmland
Ögonsjukvården Sörmland, Mälarsjukhuset Eskilstuna


Specialist allmänmedicin
Järvsö Din hälsocentral


Leg. läkare med erfarenhet från primärvården
KRY


Pediatriker med erfarenhet från Primärvården
KRY


Kompetensutveckla dig. Tjänstgör på hel- eller deltid i Sverige eller Mali.
Försvarsmakten


ST-läkare i Akutsjukvård
Alingsås Lasarett, Kliniken för akutmottagning och administration


Specialistläkare/Överläkare till Bipolärmottagningen
Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Psykiatri Affektiva, Bipolärmottagning


Bröstkirurg till Kirurgkliniken
Kliniken för kirurgi och urologi på Mälarsjukhuset, Eskilstuna

annons
annons
annons