annons
annons
annons
Reumatoid artrit (RA) och biologiska läkemedel
Författare Docent Jon Lampa, Reumatologiska kliniken/Karolinska Universitetssjukhuset/Solna
Granskare Docent Bengt R. Widgren, FoUU Chef/Region Halland
Uppdaterad 2013-11-13
Specialitet Reumatologi
Skriv ut
Patientbroschyr
Klicka här för att visa




BAKGRUND
 

Biologiska läkemedel har det senaste decenniet blivit ett värdefullt tillskott till terapiarsenalen vid reumatoid artrit (RA). I dagsläget är följande biologiska läkemedel mot RA registrerade i Sverige:

Gemensamt för dessa läkemedel är att de består av antikroppar, alternativt andra proteiner, specifikt riktade mot proinflammatoriska mekanismer i sjukdomspatogenesen.

Samtliga preparat ska ges under kontroll och övervakning av specialist med erfarenhet av inflammatoriska sjukdomar.

För alla patienter med reumatologisk sjukdom som behandlas med biologiska läkemedel i Sverige rekommenderas uppföljning i ett strukturerat register (upprättat i samråd mellan Svensk Reumatologisk Förening och Läkemedelsverket) avseende behandlingseffekt och eventuella biverkningar.


 

INDIKATIONER
 

TNF- och IL-1-blockad (i kombination med metotrexat)
 

  • Aktiv reumatoid artrit hos vuxna där svaret vid behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, inklusive metotrexat (såvida inte kontraindicerat), varit otillräckligt.

  • Svår aktiv progressiv reumatoid artrit hos vuxna som inte tidigare behandlats med metotrexat (gäller etanercept, infliximab, adalimumab och golimumab).

  • Aktiv polyartikulär juvenil kronisk artrit hos barn med otillräckligt svar på, eller intolerans mot, metotrexat (gäller etanercept och adalimumab).

  • Vid intolerans mot metotrexat kan etanercept, adalimumab och certolizumabpegol ges i monoterapi.

Rituximab (i kombination med metotrexat)
 

  • Svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna som har haft ett otillräckligt svar eller är intoleranta mot andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel inklusive behandling med en eller flera tumörnekrosfaktor (TNF)-hämmare.

Abatacept (i kombination med metotrexat)
 

  • Svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna som har haft ett otillräckligt svar eller är intoleranta mot en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel inklusive metotrexat eller behandling med en TNF-hämmare
     
  • Aktiv polyartikulär juvenil kronisk artrit hos barn (6-17 år) som haft ett otillräckligt svar eller varit intoleranta mot andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel inklusive behandling med åtminstone en TNF-hämmare

Tocilizumab (i kombination med metotrexat, eller för monoterapi)
 

  • Svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna som har haft ett otillräckligt svar eller är intoleranta mot en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel eller TNF-hämmare
     
  • Aktiv systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA) hos patienter som är 2 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med NSAID:s och systemiska kortikosteroider
     
  • Vid intolerans mot metotrexat eller när behandling med metotrexat är olämplig kan tocilizumab ges som monoterapi


annons

TNF-BLOCKERANDE LÄKEMEDEL
 

Tumour necrosis factor (TNF)-α är ett centralt cytokin i RA-patogenesen. Det har ett flertal proinflammatoriska egenskaper, bl a induktion av andra proinflammatoriska cytokiner, uppreglering av adhesionsmolekyler och produktion av matrixmetalloproteinaser, vilka medverkar till leddestruktion vid RA.

TNF-blockerande läkemedel har visats vara mycket effektiva för att minska symtom och bromsa leddestruktion (1-3). Effekten på leddestruktion har visats vara bättre än traditionella sjukdomsmodifierande läkemedel, t ex metotrexat(2).

Särskilt god effekt för att mycket effektivt bromsa leddestruktion har uppnåtts vid kombination mellan TNF-blockad och methotrexate(4).

Registrerade TNF-blockerare:

SubstansnamnUrsprung/typ av ämne (ref 5-9)
EtanerceptHuman löslig TNF-α-receptor
InfliximabChimär monoklonal TNF-α-antikropp
AdalimumabHumaniserad monoklonal TNF-α-antikropp
GolimumabHumaniserad monoklonal TNF-α-antikropp
CertolizumabpegolPegylerad monoklonal TNF-α-antikropp



Kontraindikationer
 

  • Överkänslighet mot ingående substanser
  • Aktiv tuberkulos
  • Allvarliga infektioner såsom sepsis, samt risk för sepsis
  • Opportunistiska infektioner
  • Måttlig till svår hjärtsvikt

Varningar och försiktighet:

  • Återhållsamhet vid kronisk infektion alternativt upprepade tidigare infektioner.
  • Försiktighet vid hjärtsvikt.
  • Sällsynta fall av pancytopeni och aplastisk anemi har rapporterats, se FASS.
  • Alla patienter som behandlas med TNF-blockad ska informeras om att de omedelbart bör söka medicinsk hjälp ifall de utvecklar symtom som tyder på patologiska blodvärden (t ex blåmärken, blödningar eller blekhet).
  • Generell försiktighet vid reumatisk systemsjukdom. Försiktighet vid demyeliniserande sjukdom, exempelvis multipel skleros.

För mer detaljerad info, v g se FASS.

 

Etanercept (Enbrel)

Dosering och administrering:

  • Vuxna: 25 mg s.c. två ggr/vecka alternativt 50 mg s.c. en gång/vecka.
  • Barn (från 2 års ålder) och tonåringar: 0,4 mg/kg s.c. två ggr/vecka.
  • Kan ges med eller utan samtidig metotrexatbehandling
  • Ingen dosjustering för äldre patienter eller patienter med nedsatt njur- och leverfunktion

Viktigaste biverkningar (för fullständig lista, se FASS):

  • Vanliga: hudreaktion på injektionsstället (v g se nedan), feber, virusinfektioner, ÖLI.
  • Mindre vanliga och sällsynta: allvarliga infektioner, demyeliniserande störningar, anemi, lymfopeni. Aplastisk anemi har rapporterats.

Infliximab (Remicade)
 

Dosering och administrering:

  • 3 mg/kg i i.v. infusion under 2 timmar. Därefter samma dos 2 och 6 veckor efter första infusionen. Därefter ges 3 mg/kg var 8:e vecka.
  • Patienterna måste ha samtidig behandling med metotrexat.
  • Alla patienter som fått infliximab ska observeras under minst 1-2 timmar efter infusion med avseende på akuta infusionsrelaterade reaktioner. Akututrustning måste finnas tillgänglig, v g se FASS och nedan.
  • Återupptagen behandling med infliximab efter ett uppehåll på 2 till 4 år har förknippats med en fördröjd överkänslighetsreaktion hos ett signifikant antal patienter som fått infliximab på indikationen Crohns sjukdom. Efter ett behandlingsuppehåll på mer än 15 veckor rekommenderas därför inte att återuppta behandling med infliximab, varken vid RA eller Crohns sjukdom.

Viktigaste biverkningar (för fullständig lista, se FASS):

  • Vanliga: infusionsrelaterade reaktioner, v g se nedan. Huvudvärk, virusinfektioner, hudutslag.
  • Mindre vanliga och sällsynta: anafylaktisk reaktion, v g se nedan. Bakteriella infektioner, opportunistiska infektioner, anemi, lymfopeni, demyeliniserande störningar.

Handläggning vid infusionsreaktion på infliximab
(Reumatologkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset/Solna):

  • Lindrig reaktion: Solu-Cortef 100 mg i.v., klemastin (Tavegyl) 1-2 mg p.o. samt paracetamol 1 g p.o. Fortsatt infusion, lägre infusionshastighet.
  • Måttlig reaktion: Solu-Cortef 100 mg i.v. klemastin 1-2 mg samt paracetamol 1 g p.o. Infusionen avbrytes. Planeras för nytt behandlingsförsök efter ca 2 v, då med premedicinering med läkemedel enligt ovan och lägre infusionshastighet.
  • Allvarlig reaktion: medicinering enligt ovan. Överväg Adrenalin 0,3 mg s.c. Behandlingen avbrytes permanent.
  • Livshotande reaktion: akutmedicinskt omhändertagande, IVA-vård.

Patienter som drabbats av måttlig eller allvarlig infusionsreaktion på infliximab bör informeras om att de även kan reagera på andra läkemedel baserade på musantikroppar.

 

Adalimumab (Humira)
 

Dosering och administrering:

  • Vuxna: 40 mg s.c. varannan vecka. Barn: från 4 års ålder (dosering enligt FASS).
  • Kan ges med eller utan samtidig metotrexatbehandling.

Viktigaste biverkningar (i kliniska studier):

  • Mycket vanliga: smärta på injektionsstället, utslag.
  • Vanliga: ÖLI, huvudvärk.
  • Mindre vanliga: granulocytopeni, bakteriella infektioner, allergisk reaktion.

Golimumab (Simponi)

Dosering och administrering:

För icke-farmakologisk behandling av reumatoid artrit se behandlingsöversikt Reumatoid artrit - Fysioterapi (sjukgymnastik)

  • 50 mg s.c. var fjärde vecka.
  • Kan ges med eller utan samtidig metotrexatbehandling.

Viktigaste biverkningar (i kliniska studier):

  • Mycket vanliga: ÖLI.
  • Vanliga: Smärta vid injektionsstället, bakteriella infektioner.
  • Mindre vanliga: Granulocytopeni, bakteriella infektioner, allergisk reaktion.

Certolizumabpegol (Cimzia)

Dosering och administrering:

  • Initialt 400 mg s.c. (givet som två injektioner under en dag) veckorna 0, 2 och 4 och sedan 200 mg s.c. varannan vecka som underhållsdosering.
  • Kan ges med eller utan samtidig metotrexatbehandling.

Viktigaste biverkningar (i kliniska studier):

  • Mycket vanliga: smärta på injektionsstället, utslag.
  • Vanliga: ÖLI, huvudvärk.
  • Mindre vanliga: granulocytopeni, bakteriella infektioner, allergisk reaktion.

Övriga rekommendationer och kommentarer
 

Pneumokockvaccination

Pneumoni (med vanligaste agens pneumokocker) är den vanligaste orsaken till infektionsorsakad mortalitet vid RA (10). Djurexperimentella data talar för att TNF har stor betydelse vid immunförsvaret mot pneumokocker (11). Pneumokockvaccination har ej visats försämra sjukdomsaktiviteten i RA (12). Mot denna bakgrund är vår lokala rekommendation (utvecklad i samarbete med infektionsläkare) att erbjuda pneumokockvaccination till alla patienter med RA som skall insättas på TNF-blockerande läkemedel.

Övriga vaccinationer

Levande vacciner bör ej ges till patienter som behandlas med TNF-blockad.

 

Graviditet

Tillräckliga data avseende TNF-blockad vid graviditet saknas och behandling med TNF-blockad vid graviditet rekommenderas därför inte. TNF-blockad ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Fertila kvinnor bör använda effektiv preventivmetod under TNF-blockerande behandling och minst 6 månader efter att behandlingen utsatts om infliximab används. Alla TNF-blockare kan passera placenta. Vaccination med levande vaccin hos nyfödda som har exponerats för dessa läkemedel i livmodern rekommenderas ej.

 

Amning

Data om passage av TNF-blockerande medel till modersmjölk saknas och amning rekommenderas därför ej under behandling med TNF-blockad. Fertila kvinnor avrådes från amning de första 6 månaderna efter det att infliximab utsatts.

 

Risk för utveckling av malignitet under TNF-blockad

Fler fall av maligniteter, inklusive lymfom, har observerats bland patienter som får TNF-antagonister i jämförelse med kontrollpatienter i den kontrollerade delen av kliniska prövningar med TNF-antagonister. Det finns en generellt ökad bakgrundsrisk för lymfom och leukemi hos reumatoid artrit-patienter med långvarig, högaktiv, inflammatorisk sjukdom, vilket komplicerar riskberäkningen.
Vad gäller andra cancerformer har melanom och icke-melanom hudcancer (NMSC) rapporterats hos patienter som behandlats med TNF-antagonister. En s k metaanalys av flera kliniska studier påvisade ökad risk för maligniteter, och särskilt hudtumörer (13). Samtidigt visade en svensk registerstudie ingen ökning av maligniteter hos TNF-behandlade patienter jämfört med övriga RA-patienter (14) och en senare metaanalys, som inkluderade fler kliniska prövningar (15), indikerade inte heller någon betydande riskökning för maligniteter hos patienter som behandlats med TNF-hämmare i rekommenderade doser.

Sammantaget befäster dessa studier behovet av fortsatt noggrann klinisk och registerbaserad uppföljning av TNF-blockad.

Analyser av större patientmaterial med längre uppföljningstid pågår.

 

Tuberkulos och TNF-blockad
 

TNF-α har en viktig funktion i immunförsvaret mot infektion med Mycobacterium tuberculosis. I experimentella modeller orsakar blockad av TNF-α en ökad risk för reaktivering av TBC (16-17). De senaste åren har flera rapporter indikerat ökad risk för reaktivering av latent TBC under TNF-blockad med såväl infliximab som etanercept. Baserat på internationella rekommendationer presenteras nedan förslag till handläggning avseende TBC och TNF-blockad.
 

  • Alla patienter där insättande av TNF-blockad planeras bör noga utfrågas avseende symtom på TBC (hosta, persisterande feber, viktnedgång, nattliga svettningar) samt tidigare exposition för TBC.
     
  • På alla patienter görs lungröntgen med riktad frågeställning.
     
  • Vid anamnestisk eller klinisk misstanke på aktiv/latent TBC utförs tuberkulintest.
     
  • Vid säkerställd aktiv TBC avrådes från behandling med TNF-blockad.
     
  • Vid latent TBC rekommenderas i första hand omvärdering om patienten behöver TNF-blockad. Om så är fallet väljes i första hand etanercept, som visat något lägre risk för aktivering av TBC än infliximab (16).

    • Om behandlande läkare bedömer att behandling med TNF-blockad kan förskjutas bör patienten behandlas med isoniazid 300 mg/dag i 9 månader innan behandling med etanercept påbörjas.
    • Om det med hänsyn till svårighetsgraden av RA är nödvändigt att starta behandling med TNF-blockad tidigare kan behandling påbörjas efter minst 1 månads behandling med isoniazid, dosering enligt ovan. Isoniazidbehandlingen ska pågå under minst 9 månader. Noggrann uppföljning, speciellt av leverprover, rekommenderas, särskilt om patienten samtidigt medicinerar med metotrexat, vilket liksom isoniazid kan ge leverpåverkan.


Hepatit B-reaktivering

Reaktivering av hepatit B (HBV) har förekommit under behandling med TNF-antagonist hos patienter som är kroniska bärare av detta virus; i några fall med dödlig utgång. Före behandlingsstart av TNF-hämmare rekommenderas screening i syfte att upptäcka kronisk aktiv hepatit B. Bärare av HBV med behov av TNF-blockad ska följas noggrant avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling. Hos patienter som utvecklar HBV-reaktivering ska TNF-blockad avbrytas och effektiv antiviral behandling med lämplig stödjande behandling sättas in.

 

Andra allvarliga infektioner associerade med TNF-blockad

Listerios: Djurstudier indikerar att TNF-α har en viktig roll i immunförsvaret mot Listeria monocytogenes och det finns flera rapporterade fall av listerios (några med dödlig utgång) i samband med behandling med såväl infliximab som etanercept.

Andra bakteriella infektioner: Sepsis med S. pneumoniae, S. aureus och E. coli har rapporterats i samband med behandling med infliximab och etanercept.

Histoplasmos: Reaktivering av latent infektion med Histoplasma capsulatum (varav även flera fall med dödlig utgång) har rapporterats efter behandling med infliximab och etanercept.

Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PCP): TNF-α har en viktig roll i immunförsvaret mot PCP. Flera fall av PCP har rapporterats (några med dödlig utgång) vid behandling med infliximab och etanercept. Tiden till diagnos av PCP var i medeltal 1 månad vid infliximabbehandling och 2 månader vid etanerceptbehandling.

Andra svampinfektioner: Infektion med Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, systemisk candidos och coccidioidomycos har rapporterats i samband med behandling med infliximab.


 

IL-1-BLOCKERANDE LÄKEMEDEL
 

IL-1 är en proinflammatorisk cytokin som, liksom TNF, har betydelse vid RA. IL-1 medierar destruktion av ben och brosk.

IL-1-genfamiljen innehåller IL-1a och IL-1b som produceras framför allt av aktiverade monocyter och makrofager, samt IL-1Ra (IL-1-receptor-antagonist).
Det finns två kända receptorer för IL-1: IL-1RI och IL-1RII. Bindning av IL-1a till IL-1RI resulterar i cellaktivering med produktion av ett flertal inflammatoriska mediatorer och frisättning av vävnadsförstörande metalloproteinaser i leden. När IL-1Ra binder till IL-1RI blockeras bindningen av IL-1a och IL-1b och därigenom blockeras signalöverföringen till målcellen. IL-1Ra har visats minska den kliniska sjukdomsaktiviteten och bromsa leddestruktionen vid RA (18).

 

Anakinra (Kineret)
 

  • Överkänslighet mot ingående substanser
  • Svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min)

Kontraindikationer

Varningar och försiktighet

  • Tidigare infektioner: i kliniska studier har anakinra satts i samband med en ökad förekomst av allvarliga infektioner (1,8 %) jämfört med placebo (0,7 %). Försiktighet vid tidigare återkommande infektioner eller bakomliggande sjukdomstillstånd som ökar infektionskänsligheten.
  • Neutropeni: användning av anakinra har satts i samband med neutropeni (2,4 %) jämfört med placebo (0,4 %). Antalet neutrofila granulocyter bör följas under behandling, v g se FASS.
  • Försiktighet vid måttligt nedsatt njurfunktion (CL 30-50 ml/min).

För mer detaljerad info, v g se FASS
 

Dosering och administrering

  • 100 mg s.c. 1 gång dagligen.

Biverkningar (enligt FASS)

  • Mycket vanliga (> 1/10): huvudvärk, reaktion vid injektionsstället.
  • Vanliga (1/10 – 1/100): neutropeni, allvarliga infektioner som kräver hospitalisering.

Graviditet och amning

  • Data angående anakinrabehandling vid graviditet saknas, varför anakinra inte rekommenderas till gravida kvinnor. Fertila kvinnor bör använda effektiv preventivmetod under behandling.
  • Data avseende passage till modersmjölk saknas och amning rekommenderas därför ej under behandling med anakinra.

Anakinra och tuberkulos

  • Det finns till dags dato inga rapporter om ökad risk för reaktivering av tuberkulos under anakinra-behandling. Ytterligare information om säkerhetsprofilen för anakinra i kliniskt bruk inväntas. Dock hänvisas till generell försiktighet vid infektionsanamnes enl ovan.

Vaccinationer

  • Levande vaccin ska inte ges samtidigt med anakinra.


CD-20-BLOCKERANDE LÄKEMEDEL
 

Det har länge varit oklart vilken roll B-lymfocyter spelat vid uppkomst och patogenes av RA. På senare år har man dock kunnat visa att terapi riktad mot B-lymfocyter är effektivt för att bromsa kliniska symptom vid behandlingsrefraktär RA. Det aktuella preparatet, rituximab, är en chimär monoklonal antikropp mot CD20.

 

Rituximab (Mabthera)
 

Behandlingseffekt

Ett flertal randomiserade kliniska prövningar har visat att patienter med RA som svarat otillräckligt på konventionell antireumatisk behandling (och i flertalet fall även anti-TNF) kan ha nytta av behandling med rituximab i kombination med fortsatt MTX-behandling.(19) Enligt den s k DANCER-studien ger rituximab dessutom en acceptabel säkerhetsprofil vid behandling av RA (20).

Rituximab bromsar leddestruktion, även hos patienter som tidigare ej svarat på TNF-blockad (21).

En behandlingskur med rituximab leder till att B-cellerna i perifert blod minskar till under detektionsnivå. Detta utvecklas inom loppet av 2-3 månader och kvarstår normalt 6-12 månader, hos vissa patienter ännu längre. Under denna tid sjunker vanligen totala nivåer av IgM något, medan dock IgG förblir stabilt.

Flera studier, bl a en sammanslagning av flera europeiska patientkohorter(22), har pekat på att positiv reumatoid faktor och positiva anti-CCP-antikroppar är starka prediktorer för respons på rituximab.
 

Kontraindikationer (vid RA-behandling):

  • Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot något hjälpämne i detta läkemedel eller mot murina proteiner.
  • Aktiva, allvarliga infektioner.
  • Allvarlig hjärtsvikt (NYHA klass IV) eller allvarlig okontrollerad hjärtsjukdom.

Dosering och administrering (vid RA-behandling):
 

  • Behandlingskuren består av två i.v. inf. à 1000 mg. I nuläget rekommenderas två veckors intervall mellan infusionerna.
     
  • Under behandlingstiden ges även metotrexat (rekommenderad dos 15-20 mg/vecka).
     
  • 30 minuter innan varje infusion med rituximab ges 100 mg metylprednisolon i.v. för att minska risken för akuta infusionsreaktioner.
     
  • Den rekommenderade initiala infusionshastigheten vid första infusionen är 50 mg/timme, ökas var 30:e minut i steg om 50 mg/timme. För vidare instruktioner v g se FASS.
     
  • Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter (> 65 år).
     
  • För att minska risken för infusionsrelaterade biverkningar är vår lokala rekommendation även premedicinering (30-60 min före infusion) med paracetamol 1 g p.o. samt inj. klemastin (Tavegyl) 1 mg/ml 2 ml i.v.
     
  • Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas 24 veckor efter föregående behandlingsomgång. Om sjukdomsaktivitet kvarstår bör behandlingskur åter ges, i annat fall bör behandlingen sättas in igen då sjukdomsaktiviteten återkommer.

Viktigaste biverkningar, vid RA-behandling (övriga se FASS)
 

Infusionsreaktioner FASS):
 

  • Den vanligaste biverkningen vid behandling med 2 x 1000 mg rituximab.
     
  • Premedicinering med intravenöst metylprednisolon minskar signifikant risken för allvarliga infusionsreaktioner.
     
  • Symptom vid infusionsreaktion inkluderar t ex frossa, feber, illamående, muskelvärk, hosta och i vissa fall blodtrycksfall, urticaria och/eller bronkospasm.
     
  • De flesta infusionsreaktioner som rapporterades var milda eller måttliga. Ca 1 % av patienterna med reumatoid artrit som fick en första infusion av rituximab i någon dos upplever en allvarlig reaktion under infusionen.
     
  • Åtgärder:
    • Minska infusionshastigheten alt avbryt infusionen och administrera antipyretikum. De flesta reaktioner är reversibla efter dessa åtgärder.
    • I vissa fall behöver man ge antihistamin.
    • Vid allvarligare reaktioner behövs syrgas, intravenös koksaltlösning, bronkdilaterare och glukokortikoider.
    • I de flesta fall kan infusionen återupptas med en 50 procentig minskning i infusionshastighet då symtomen helt har avklingat.
    • Läkemedel för behandling av överkänslighetsreaktioner som t ex adrenalin, antihistaminer och glukokortikoider, ska finnas tillgängliga för omedelbar användning om en allergisk reaktion skulle inträffa under administrering med rituximab.

     
  • Den totala risken för infusionsreaktioner med rituximab är mindre vid behandling av RA än vid behandling av lymfom (där frekvensen reaktioner är ca 50 % enl vissa studier), troligen p g a att den sönderfallande B-cellmassan är mycket större vid lymfom.

Infektioner (uppgifter från fas II- och fas III-studier redovisade i FASS):
 

  • Ingen signifikant riskökning jämfört med placebo i befintliga studier. I DANCER-studien t ex var frekvensen infektioner 35 % med rituximab att jämföra med 28 % för placebo. Typer av infektioner skilde sig inte mellan grupperna.
     
  • I DANCER undersöktes även förekomst av infektioner vid doseringen 500 mg x 2, och där var frekvensen allvarliga infektioner signifikant lägre (20).
     
  • Sammanfattningsvis är det alltså något oklart om risken för infektioner ökar vid behandling med rituximab, och ytterligare studier behövs liksom noggrann rapportering av allvarliga infektioner vid klinisk användning.

Varningar och försiktighet (vid RA-behandling):

  • Infektioner: försiktighet vid tidigare återkommande eller kroniska infektioner eller med underliggande tillstånd som kan göra patienten ytterligare predisponerad för allvarliga infektioner.

  • Måttlig hjärtsvikt eller allvarlig okontrollerad hjärtkärlsjukdom: Inga data om risker föreligger i denna kategori. Dock har rapporterats att patienter med kända ischemiska hjärttillstånd, t ex angina pectoris och förmaksflimmer, utvecklat symtom i samband med rituximabbehandling.
    Noggrann övervakning av infusionen rekommenderas och eftersom infusionsreaktion kan ge hypotension bör man överväga att avstå antihypertensiv behandling 12 timmar innan infusion med rituximab.

  • Progressiv multifokal leukoencefalopati: Behandling med rituximab kan vara förenat med en ökad risk för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Nytillkomna kognitiva, neurologiska eller psykiatriska symptom ingivande misstanke på PML bör föranleda avbruten behandling och neurologisk utredning.

Graviditet (vid RA-behandling)

Adekvata data från behandling med rituximab hos gravida kvinnor saknas. Eftersom IgG passerar placentabarriären kan rituximab orsaka förlust av B-celler hos fostret. Av denna orsak skall rituximab inte ges till gravida kvinnor om de potentiella fördelarna inte överväger de eventuella riskerna.

 

Amning (vid RA-behandling)

Det är inte känt om rituximab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom maternellt IgG utsöndras i bröstmjölk, och rituximab detekterats i mjölken från behandlade digivande apor, skall kvinnor inte amma då de behandlas med rituximab eller under 12 månader efter avslutad behandling.

 

Vaccinationer
 

Det rekommenderas att gå igenom vaccinationstatus och att gällande immuniseringsriktlinjer följs innan behandling med rituximab påbörjas. Vaccinering ska vara avslutad minst 4 veckor före första administrering. Vaccinering med levande virala vacciner rekommenderas ej.


 

T-CELLSDÄMPANDE LÄKEMEDEL
 

Abatacept (Orencia)
 

Abatacept har indikationen svår RA som ej svarat på konventionell sjukdomsmodifierande behandling inklusive metotrexat eller en TNF-hämmare. Verkningsmekanismen är sammanfattningsvis hämning av co-stimulerande signal för T-celler. Fullständig aktivering av T-celler kräver två basala signaler. Dels krävs aktivering av T-cellsreceptorn genom igenkännande av antigen-HLA-komplexet. Dels krävs en co-stimulerande signal, där en viktig sådan sker genom bindning av CD28 på T-cellen till CD80 och CD86 på antigenpresenterande celler. Abatacept hämmar denna bindning genom att binda specifikt till CD80 och CD86. Därmed hämmas T-cellsaktiveringen.

 

Behandlingseffekt

Abatacept har visats minska den kliniska sjukdomsaktiviteten och bromsa leddestruktionen vid RA, där man uppmätt otillräckligt svar på metotrexat eller annat DMARD inklusive TNF-blockerare (23-25). Klinisk effekt av abatacept kommer vanligen inom 16 veckor, sällan före 12 veckor.

Kontraindikationer:
 

  • Överkänslighet mot ingående substanser
  • Allvarliga infektioner

Varningar och försiktighet:
 

  • Tidigare infektioner: I kliniska studier har abatacept satts i samband med en ökad förekomst av allvarliga infektioner (1,8 %) jämfört med placebo (1,0 %). Försiktighet vid tidigare återkommande infektioner eller bakomliggande sjukdomstillstånd som ökar infektionskänsligheten.

Dosering och administrering

Abatacept ges som intravenös infusion eller som subkutan injektion. Intravenös infusion ges under 30 minuter. Dosering enl nedan.

Patientens kroppsviktDosAntal injektionsflaskor
< 60 kg500 mg2
60 kg till 100 kg750 mg3
> 100 kg1000 mg4


Efter inledande behandling ska samma dos ges efter 2 och 4 veckor och därefter var 4:e vecka.

Subkutan administrering av abatacept initieras av en intravenös bolusdos enl ovan. Denna följs inom ett dygn efter avslutad infusion av subkutan injektion abatacept 125 mg. Därefter ges 125 mg s.c. varje vecka.
 

Biverkningar (enligt FASS):
 

  • Mycket vanliga: Huvudvärk
  • Vanliga: Blodtrycksförhöjning, hosta, trötthet, Herpes simplex-infektion m fl

Graviditet och amning

Data angående abataceptbehandling vid graviditet saknas, varför abatacept inte rekommenderas till gravida kvinnor. Fertila kvinnor bör använda effektiv preventivmetod under behandling och upp till 14 veckor efter sista infusion.

Data avseende passage till modersmjölk saknas och amning rekommenderas inte under behandling med abatacept.

 

Vaccinationer

Levande vaccin bör inte ges samtidigt med abatacept, ej heller inom 3 månader från det att behandling med abatacept upphört.


 

IL-6-RECEPTORBLOCKERANDE LÄKEMEDEL
 

IL-6 har visats vara en viktigt cytokin i RA-patogenesen och har en central roll i inflammations- och erosionsutveckling.

2009 registrerades i Sverige IL-6-receptorblockeraren tocilizumab (RoActemra), vilken i flera kontrollerade studier visats vara effektiv för att minska symtom och bromsa leddestruktion vid RA (26). Effekten på leddestruktion har visats vara bättre än traditionella sjukdomsmodifierande läkemedel, t ex metotrexat (25). Tocilizumab har även visats effektivt för att dämpa sjukdomsaktivitet hos patienter som tidigare inte svarat på TNF-blockad (27). Vid intolerans för metotrexat kan tocilizumab användas för monoterapi.

 

Dosering och administrering
 

  • 8 mg/kg kroppsvikt, men inte mindre än 480 mg, som infusion under 1 timme var fjärde vecka.
  • Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter (>65 år). Ingen dosjustering hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion. Dock rekommenderas ej doser över 800 mg/infusion vid kroppsvikt över 100 kg.

Viktiga biverkningar

De vanligast rapporterade biverkningarna (förekom hos 5 % av patienterna som behandlades med tocilizumab i monoterapi eller i kombination med DMARD:s) var övre luftvägsinfektion, nasofaryngit, huvudvärk, hypertoni och förhöjt ALAT.

 

Varningar och försiktighet
 

  • Infektioner: Som för andra biologiska läkemedel rekommenderas försiktighet vid tidigare återkommande eller kroniska infektioner eller med underliggande tillstånd som kan göra patienten ytterligare predisponerad för allvarliga infektioner. Då IL-6 är viktigt för akutfasreaktionen och tocilizumab är effektiv hämmare av IL-6:s effekter, ger behandlingen effektiv dämpning av CRP-nivåer. Detta medför att patienter behandlade med tocilizumab kan antas ha en försvagad akutfasreaktion även på infektioner, vilket måste tas i beaktande när en patient utreds för möjlig infektion. Patienter ska instrueras att omedelbart kontakta sjukvårdspersonal om några symtom som tyder på infektion uppstår för att säkerställa snabb utredning och lämplig behandling.
     
  • Tuberkulos: Patienter ska undersökas för latent tuberkulosinfektion innan behandling med tocilizumab påbörjas. Om patienten diagnosticerats med latent tuberkulos ska behandling med antimykobakteriell standardterapi (se TNF-blockad enl ovan) sättas in innan behandling med tocilizumab inleds.
     
  • Komplikationer av divertikulit: Tarmperforationer som komplikationer av divertikulit har rapporterats vid behandling med tocilizumab. Därför bör tocilizumab användas med försiktighet hos patienter med tidigare sjukdomshistoria av sår i tarm eller divertikulit. Patienter som uppvisar symtom som kan tyda på komplicerad divertikulit, såsom buksmärta, blödning och/eller oförklarlig ändring i tarmtömningsvanor tillsammans med feber bör utredas omedelbart för tidig identifiering av divertikulit som kan förknippas med gastrointestinal perforation.
     
  • Hematologiska avvikelser: Leukopeni och neutropeni beskrivs som vanliga biverkningar i FASS (> 1/100). I kliniska studier förekom minskning av neutrofiler under 1 x 109/l hos 3,4 % av patienter som fick tocilizumab 8 mg/kg i kombination med DMARD jämfört med < 0,1 % i placebogruppen.
    Försiktighet ska iakttas vid övervägande att inleda behandling med tocilizumab hos patienter med lågt antal neutrofiler eller trombocyter (dvs neutrofiler < 2 x 109/l eller trombocytantal under 100 x 103/μl). Tocilizumab bör ej insättas hos patienter med neutrofiler < 0,5 x 109/l eller ett trombocytantal < 50 x 103/μl. Antalet neutrofiler och trombocyter bör monitoreras 4 till 8 veckor efter behandlingens början och därefter enligt gällande klinisk praxis.
     
  • Lipidrubbningar: Förhöjningar av lipidparametrar inkluderande totalkolesterol, LDL, HDL och triglycerider är vanligt förekommande hos patienter som behandlas med tocilizumab. Hos majoriteten av patienterna sågs i kliniska studier ingen ökning i aterogent index och förhöjningar i totalt kolesterol svarar vanligen på behandling med lipidsänkande medel. Bedömning av lipidparametrar bör utföras 4 till 8 veckor efter att behandling med tocilizumab påbörjats. Patienter bör omhändertas enligt lokala kliniska riktlinjer för behandling av hyperlipidemi.
     
  • Aktiv leversjukdom och nedsatt leverfunktion: Behandling med tocilizumab, särskilt vid samtidig administrering av metotrexat, kan associeras med ökade nivåer av levertransaminaser. Därför bör försiktighet iakttas vid övervägande av behandling av patienter med aktiv leversjukdom eller nedsatt leverfunktion, eftersom säkerheten av tocilizumab inte har studerats tillräckligt hos dessa patienter.
     
  • Ökade nivåer av levertransaminaser: I kliniska studier vid behandling med tocilizumab har övergående eller återkommande lätta till måttliga förhöjningar av levertransaminaser rapporterats som vanligt förekommande, utan progress till leverskada. En ökad frekvens av dessa förhöjningar observerades när potentiella levertoxiska läkemedel (t ex metotrexat) användes i kombination med tocilizumab. Försiktighet bör iakttas vid inledande av tocilizumab-behandling hos patienter med förhöjning av ALAT eller ASAT > 1,5 x ULN. Hos patienter med ALAT eller ASAT > 5 x ULN innan behandlingen inleds, rekommenderas inte behandling. Nivåer av ALAT och ASAT bör monitoreras regelbundet och vid ALAT- eller ASAT-förhöjningar > 3-5 x ULN, bekräftade med upprepad provtagning, bör behandlingen med tocilizumab avbrytas.

Graviditet (vid RA-behandling)

Adekvata data från behandling med tocilizumab hos gravida kvinnor saknas, men djurstudier tyder på ökad risk för fosterdöd vid höga doser. Kvinnor i fertil ålder måste använda en effektiv preventivmetod under och upp till 3 månader efter behandling med tocilizumab. Tocilizumab skall ej användas under graviditet förutom då det är absolut nödvändigt.

 

Amning

Data avseende passage till modersmjölk saknas. Amning rekommenderas ej under behandling med tocilizumab.

 

Vaccinationer
 

Vaccination med levande och försvagat levande vaccin ska inte ges samtidigt med tocilizumab.


 

ÖVRIGT
 

Byte till annat biologiskt preparat efter behandling med rituximab
 

Det finns stöd i en relativt ny studie att annan biologisk terapi kan startas innan B-cellnivåer normaliserats efter rituximabbehandling, utan ökad risk för allvarliga infektioner (28).

 

Kombinationsbehandling TNF-blockerare och anakinra, alternativt abatacept
 

Samtidig administrering av TNF-blockerare och IL-1Ra (anakinra) erbjuder inga fördelar jämfört med något av dessa läkemedel i singelterapi. Dessutom har kombinationsbehandling associerats med ökad risk för allvarliga infektioner och neutropeni. Av dessa skäl rekommenderas ej kombinationsbehandling med TNF-blockerare och anakinra. Kombinationsbehandling med TNF-blockerare och abatacept har i tidigare studier givit ökat antal allvarliga infektioner och rekommenderas ej.

 

Behandling med biologiska läkemedel vid infektioner
 

Förslag till handläggning (avseende TNF- och IL-1-blockerare – rituximab (Mabthera), abatacept (Orencia) och tocilizumab (RoActemra) kräver individuell bedömning):
 

  • Virusinfektion: kontrollera blodprover. Klinisk kontroll.
     
  • Okomplicerad antibiotikakrävande infektion med känd lokalisation, t ex nedre UVI: Kontrollera blodprover, adekvata odlingar. Klinisk kontroll, antibiotikabehandling. Om opåverkad patient behöver preparatet ej seponeras.
     
  • Infektion med oklar lokalisation, t ex oklar feber: Preparatet seponeras. Klinisk kontroll, blodprover, adekvata odlingar.
     
  • Verifierad bakteriell infektion, t ex övre UVI, sårinfektion: Preparatet seponeras tillfälligt vid infektion av måttlig allvarlighetsgrad eller värre, exakt var gränsen går får bedömas från fall till fall. Viktigt att göra avvägning mellan behov av biologisk terapi och risk för reinfektion. Rådgör gärna med infektionsklinik. Antibiotikaprofylax vid upprepade infektioner rekommenderas ej.
     
  • Septikemi: Individuell bedömning. Avvägning måste göras mellan behovet av biologisk terapi och risk för reinfektion. Rådgör med infektionsklinik.


För icke-farmakologisk behandling av reumatoid artrit, se behandlingsöversikt Reumatoid artrit - Fysioterapi (sjukgymnastik)


 


ICD-10

Seropositiv reumatoid artrit, ospecificerad M05.9

 
Sjukskrivning

Länkar till försäkringsmedicinskt beslutsstöd från Socialstyrelsen:
M05 Seropositiv reumatoid artrit

Referenser
 

  1. Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH, Tindall EA, Fleischmann RM, Weaver AL, Ettlinger RE, Cohen S, Koopman WJ, Mohler K, Widmer MB and Blosch CM (1997) Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med 337:141-7.
  2. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, Genovese MC, Wasko MC, Moreland LW, Weaver AL, Markenson J and Finck BK (2000) A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 343:1586-93.
  3. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, Teoh LA, Fischkoff SA and Chartash (2003) Adalimumab, a Fully Human Anti-Tumour Necrosis Factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate, the ARMADA trial. Arthritis Rheum 48: 35-45
  4. Klareskog L, van der Heijde D et al (2004) Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 28; 363(9410):675-81.
  5. Knight DM, Trinh H, Le J, Siegel S, Shealy D, McDonough M, Scallon B, Moore MA, Vilcek J, Daddona P and et al. (1993) Construction and initial characterization of a mouse-human chimeric anti-TNF antibody. Mol Immunol 30:1443-53.
  6. Mohler KM, Torrance DS, Smith CA, Goodwin RG, Stremler KE, Fung VP, Madani H and Widmer MB (1993) Soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors are effective therapeutic agents in lethal endotoxemia and function simultaneously as both TNF carriers and TNF antagonists. J Immunol 151:1548-61.
  7. Salfeld J, Kaymakcala Z, Tracey D, Roberts A, Kamen R (1998) Generation of a fully human anti-TNF antibody D2E7 (abstract) Arthritis Rheum 41: Suppl 9:S57
  8. Kremer J, Ritchlin C, Mendelsohn A, Baker D, Kim L, Xu Z, Han J, Taylor P. Golimumab, a new human anti-tumor necrosis factor alpha antibody, administered intravenously in patients with active rheumatoid arthritis: Forty-eight-week efficacy and safety results of a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled study.controlled study. Arthritis Rheum. 2010 Apr;62(4):917-28.
  9. Smolen J, Landewé RB, Mease P, Brzezicki J, Mason D, Luijtens K, van Vollenhoven RF, Kavanaugh A, Schiff M, Burmester GR, Strand V, Vencovsky J, van der Heijde D.Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):797-804. Epub 2008 Nov 17.
  10. Myllykangas-Luosujarvi RA, Aho K, Isomaki HA (1995) Mortality in rheumatoid arthritis Semin Arthritis Rheum 25:193-202
  11. van der Poll T, Keogh CV, Buurman WA, Lowry SF (1997) Passive immunization against tumor necrosis factor-alpha impairs host defense during pneumococcal pneumonia in mice Am J Respir Crit Care Med 155:603-8
  12. Elkayam O, Paran D, Caspi D, Litinsky I, Yaron M, Charboneau D (2002) Immunogenicity and safety of pneumococcal vaccination in patients with rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus Clin Infect Dis 34:147-53
  13. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V (2006) Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 295(19): 2275-85
  14. Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Feltelius N, Coster L, Geborek P, Jacobsson LT, Lindblad S, Lysholm J, Rantapaa-Dahlqvist S, Saxne T, Klareskog L. (2005) Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 64(10):1421-6
  15. Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: Meta and exposure-adjusted pooled analyses of serious adverse events. Ann Rheum Dis 2009;68:1136-45.
  16. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, Vinh DC (2003) Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management, Lancet Inf Dis Vol 3(online)
  17. Long R and Gardam M 2003 Tumnour necrosis factor-a inhibitors and the reactivation of latent tuberculosis infection CMAJ 168:1153-6
  18. Cohen S, Hurd E, Cush J (2002) Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 redeptor antagonist, in combination with methotrexate. Results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002; 46:614-24
  19. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, Stevens RM, Shaw T (2004).Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 350:2572-2581
  20. Emery P, Fleischmann RM, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, Racewicz AJ, van Vollenhoven RF, Li NF, Agarwal S, Hessey EW, Shaw TM (2006). The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial.Arthritis Rheum 54(5):1390-400
  21. Keystone E, Emery P, Peterfy CG, Tak PP, Cohen S, Genovese MC, Dougados M, Burmester GR, Greenwald M, Kvien TK, Williams S, Hagerty D, Cravets MW, Shaw T Rituximab inhibits structural joint damage in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies.Ann Rheum Dis. 2009 Feb;68(2):216-21.
  22. Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E, Lukina G, Hetland ML, Tarp U, Gabay C, van Riel PL, Nordström DC, Gomez-Reino J, Pavelka K, Tomsic M, Kvien TK, van Vollenhoven RF. Highest clinical effectiveness of rituximab in autoantibody-positive patients with rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one previous TNF antagonist has failed: pooled data from 10 European registries. Ann Rheum Dis. 2011 Sep 70(9):1575-80. Epub 2011 May 12.
  23. Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig. N Engl J Med 2003; 349: 1907–15
  24. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Bud-Mendoza C, et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 144: 865–76. Abatacept for Rheumatoid Arthritis Refractory to Tumor Necrosis Factor {alpha}Inhibition
  25. Genovese M, Jean-Claude Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, Birbara C, Box J, Natarajan K, Nuamah I, Li T, Aranda R, Hagerty DT, Dougados M, New Engl J Med 2005 353:114-1123
  26. Nishimoto, N. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 50, 1761–1769 (2004).
  27. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Emery P, Keystone E, Tony HP, Cantagrel A, van Vollenhoven R, Sanchez A, Alecock E, Lee J, Kremer J. Ann Rheum Dis. 2008 Nov;67(11):1516-23. Epub 2008 Jul 14.
  28. Genovese MC, Breedveld FC, Emery P, Cohen S, Keystone E, Matteson EL, Baptiste Y, Chai A, Burke L, Reiss W, Sweetser M, Shaw TM. Safety of biological therapies following rituximab treatment in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis 2009;68:1894-7.
Copyright © Internetmedicin 2014
ID: 1349

Kommentera >>
Behandlingsöversikt: Reumatoid artrit (RA) och biologiska läkemedel

 
 
 
   



annons
Du måste vara inloggad för att skriva ut.
Logga in eller registrera dig gratis här.

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.






LÄKARE

Specialistläkare
kirurgkliniken, öron- näs- och halsmottagningen, Värnamo sjukhus


Legitimerad underläkare
NU-sjukvården, Område Medicin och Akut, Neuro- och rehabiliteringskliniken


Överläkare/ Specialistläkare
ortopedkliniken, Värnamo sjukhus



Överläkare(LUS)
Beroendecentrum i Malmö


Specialistläkare
Neurologi- och rehabiliteringskliniken, Karlstad


Enhetschef
heldygnsvårdsavdelningar inom Område Psykos i Malmö


Svenska Överläkare/Specialistläkare inom Medicinsk Rehabilitering
Område Medicin och Akut, Neuro- och rehabiliteringskliniken, Uddevalla


Specialist i allmänmedicin
Roslagshälsans Husläkarmottagning


Specialistläkare allmänmedicin
vårdcentralen i Arlöv



Överläkare/Specialistläkare
till VO Ortopedi i Helsingborg


Verksamhetschef
Infektionskliniken
SJUKSKÖTERSKOR

Verksamhetschef
Infektionskliniken
ÖVRIGT

Verksamhetschef
Infektionskliniken
annons