Internetmedicin.se använder cookies för att kunna erbjuda en så bra tjänst som möjligt. Läs mer

annons
annons
Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) och Non Alcoholic Steatohepatitis (NASH), vuxna
Författare Professor , Mag-tarmmedicinska kliniken/Universitetssjukhuset i Linköping
Granskare Professor Joar Svanvik, Kirurgiska kliniken/Universitetssjukhuset i Linköping
Uppdaterad 2017-08-06
Specialitet Hepatologi
Skriv ut



BAKGRUND
 

Leversteatos (fettlever), d v s ansamling av lipider i hepatocyterna, anses föreligga när minst 5 % av leverns totala vikt utgörs av fett. Metoder som kvantifierar fettinnehållet i levern används inte i rutinsjukvården och ur klinisk synvinkel anses leversteatos föreligga när inlagring av fett påvisas vid granskning av leverbiopsi eller då man med avbildande tekniker, vanligtvis ultraljud eller datortomografi, påvisat fynd förenliga med fettinlagring i levern.

Leversteatos har länge förknippats med överförbrukning av alkohol men år 1980 beskrevs inlagring av fett i kombination med förekomst av inflammation i levern hos medelålders patienter som trovärdigt uppgav att de var absolutister. Sjukdomen, som fick namnet nonalcoholic steatohepatitis (NASH), hade dock beskrivits långt tidigare av flera författare, vilka använde varierande benämningar. Den övergripande termen, som används i engelskspråkig litteratur för denna typ av leverförfettning, är nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).

Den enklaste formen av NAFLD är enbart steatos (simple steatosis). När leverfibros, leverinflammation eller hepatocellulär degeneration har tillkommit talar man om NASH, ett tillstånd som har potential att progrediera till levercirros, vilket är slutstadiet av NAFLD.

Prevalensen av NAFLD har samband med dels förekomsten av övervikt/fetma i befolkningen, dels vilken metod som används för att påvisa sjukdomen. 31 % av befolkningen i Dallas, USA uppfyllde kriterierna för leversteatos när de undersöktes med en speciell MR-metod som tillåter kvantitativ beräkning av mängden leverfett. Studier med ultraljud, en metod som inte alltid kan påvisa lätt leversteatos, har i andra delar av världen visat att prevalensen av fettlever är 20-25 %. Någon uppskattning av förekomsten av NASH i befolkningen är svår att göra eftersom detta tillstånd endast kan diagnostiseras med leverbiopsi.


 

ORSAKER


Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) har ett mycket nära samband med det metabola syndromet och andra sjukdomar som kan relateras till detta. Den gemensamma patofysiologiska nämnaren tycks utgöras av insulinresistens. Vid NAFLD är inflödet av fettsyror till levern markant ökat. Detta kan uppkomma vid ett ökat intag av fett med kosten men den främsta mekanismen är ökad lipolys i fettväven p g a insulinresistens.

Som en konsekvens av insulinresistens uppkommer också hyperinsulinemi i kombination med relativ hyperglykemi, något som medför att transkriptionsfaktorer induceras i levern. Detta leder till en ökad lipogenes och en minskad β-oxidation i hepatocyterna. Hyperinsulinemi kan också medföra nedsatt syntes av apolipoprotein B och därmed en relativt sett nedsatt utsöndring av lipider från levern, vilket också kan bidra till fettinlagringen.

Ansamling av fett i levercellerna anses vara ett godartat och reversibelt tillstånd. Varför vissa individer utvecklar inflammation och tilltagande fibros, d v s NASH, är inte klarlagt. Cytokiner, adipokiner och ändrad expression av vissa gener har föreslagits bidra till denna progress. Vid insulinresistens medför infiltration av makrofager i fettväven ändrade nivåer av ett flertal adipokiner och cytokiner, vilka har associerats med såväl ansamling av fett i hepatocyterna som inflammation och fibros i levern. Utöver detta har man noterat att överviktiga personer tenderar att ha en ändrad bakterieflora i tarmen och detta tillsammans med en ökad tarmpermeabilitet skulle kunna medföra att levern exponeras för ökade mängder endotoxiner.

NAFLD kan också förekomma hos individer utan övervikt. Ca 7 % av personer med normalt BMI beräknas ha NAFLD. Även hos dessa kan sjukdomen progrediera till svårare former. Insulinresistens kan förekomma hos normalviktiga men genetiska faktorer är troligen viktigare vid uppkomst av leversteatos hos dessa individer. De mest betydelsefulla genetiska variationerna anses vara mutationer i generna PNPLA3 och TM6SF2. Dessa kan också vara associerade med mer uttalade histologiska förändringar. I nuläget ingår dock inte genetisk analys vid handläggning av NAFLD i klinisk rutin.


 

SYMTOM och KLINISKA FYND


  • De flesta patienter med NAFLD är asymptomatiska och utan förekomst av kliniska fynd som tyder på leversjukdom.
     
  • Hepatomegali (förstorad lever) anges förekomma hos cirka 75 % av patienterna men detta kan vara svårt att påvisa i status eftersom förekomsten av bukfetma också är hög. Vid uttalad leverförstoring kan en obehagskänsla i bukens övre högra del uppkomma.
     
  • Laboratorieprover
    - Majoriteten av personer med NAFLD har levervärden inom referensområdet.
    - Lätt till måttligt förhöjda transaminaser är den vanligaste orsaken till att patienter med NAFLD identifieras. Nivåerna korrelerar inte till den histologiska svårighetsgraden av NAFLD och vid uppföljningsstudier påvisas ofta sjunkande transaminaser trots att sjukdomen histologiskt progredierar.
    - Förhöjt GT är inte ovanligt och i mindre utsträckning även förhöjt ALP. Nivåerna är i regel lägre än vid alkoholinducerad leverförfettning.
    - Lätt till måttligt förhöjt ferritin är vanligt förekommande vid NAFLD. Hos en del, men långtifrån alla, patienter är stegringen associerad med ökad järninlagring i levern.
    - Förhöjda värden av bilirubin och PK samt låga värden för albumin och trombocyter talar för utveckling av cirros.
     
  • Fynd vid avbildande undersökning är ett vanligt sätt att identifiera patienter med NAFLD. Ofta är detta ett bifynd.
    - Ultraljudsundersökning kan påvisa förhöjd ekogenicitet i levern vid fettinfiltration. En metaanalys har rapporterat en sensitivitet och specificitet på 85 % respektive 94 % för att påvisa leversteatos med ultraljud när leverbiopsi användes som referensmetod. Vid lätt leversteatos kan bilden således vara normal.
    - Vid datortomografi kan steatos ses som lägre densitet i leverparenkymet.
    - Typiskt för NAFLD är att förändringarna vid ultraljud och datortomografi är diffust utbredda men fokal fettinlagring förekommer och kan misstolkas som malignitet. I dessa fall är magnetresonanstomografi (MRT) av värde.


DIFFERENTIALDIAGNOSER


UTREDNING


  • Alkoholanamnes värderas. Ev tas blodprov för analys av fosfatidyletanol eller CD-transferrin (CDT).
     
  • Läkemedelsanamnes
     
  • Provtagning
    - Bilirubin, albumin
    - ASAT, ALAT, ALP
    - GT, PK
    - Blodstatus
    - Antikroppar mot hepatit C
    - S-TSH
    - fP-glukos
    - Glukosbelastning om fP-glukos inte påvisar diabetes mellitus
    - Lipidstatus
     
  • Vid förhöjda transaminaser tas även blodprover för analys av
    - HbsAg
    - Järn, transferrinmättnad, ferritin
    - ANA, SMA (antikroppar mot glatt muskel), AMA (antikroppar mot mitokondrier)
    - Proteinprofil ("elfores")
    - Ceruloplasmin (hos patienter < 40 år)
     
  • Blodtrycksmätning
     
  • BMI beräknas (se BMI-kalkylator)


Leverbiopsi genomförs om:
 

  1. Andra leversjukdomar inte kan uteslutas, t ex autoimmuna leversjukdomar vid förekomst av autoantikroppar eller hemokromatos vid förhöjda värden för transferrinmättnad och ferritin.
     
  2. Hög risk för att uttalade histologiska förändringar, framför allt uttalad leverfibros eller levercirros, finns.

    Faktorer som är associerade med detta är:
    - Ålder > 50 år
    - BMI > 28
    - Typ 2-diabetes
    - ASAT/ALAT > 0,8
    - Förhöjt s-ferritin
    - Lågt S-albumin
    - Låga trombocyter

    Ju fler av dessa fynd som påvisas desto starkare är indikationen för leverbiopsi. Det finns flera algoritmer framtagna som kan användas för att värdera sannolikheten för höggradig leverfibros/levercirros vid NAFLD. Gemensamt för dem är att de har mycket högt (85-90%) negativt prediktivt värde (dvs. de är bra på att utesluta höggradig leverfibros/levercirros) men betydligt lägre positivt predikitivt värde. Två av dessa algoritmer är FIB-4 och NAFLD fibrosis score*. Erhålls resultatet < 1,3 med FIB-4 resp. <-1,455 med NAFLD fibrosis score är sannolikheten för höggradig leverfibros/levercirros låg varför man kan avstå från leverbiopsi.

    Histologiskt kan man inte särskilja NAFLD från alkoholinducerad leversjukdom och det finns således inget skäl att göra leverbiopsi på denna indikation.

    * Värdena för AST (ASAT) och ALT (ALAT) ska anges i U/L. I Sverige använder man enheten µkat/L. För att omvandla till U/L multipliceras µkat/L med 60.


BEHANDLING


Kost och motion

Kost- och motionsvanor bland patienter med NAFLD varierar. Emellertid tyder tillgängliga data på att energiintaget är högre och den fysiska aktiviteten lägre bland individer med NAFLD jämfört med personer som saknar tecken till leversteatos.

Ett flertal studier där man studerat livsstilsintervention (minskat kaloriintag och ökad motion) har genomförts. En minoritet har varit kontrollerade och bara ett fåtal har värderat leverhistologi. Samtliga studier har visat reduktion av leverförfettning och transaminasvärden, ofta i kombination med förbättrad glukoskontroll. I en nyligen publicerad studie har man visat att individer med NAFLD som uppnår viktnedgång >5 % av initial kroppsvikt signifikant oftare stabiliseras i leverfibros eller t o m kan uppnå regress av leverfibros. Detta kan innebära en bättre prognos för leversjukdomen på sikt men är ännu inte visat i vetenskapliga studier eftersom långtidsdata saknas.

Måttlig fysisk aktivitet som inte medför viktnedgång har också visats kunna reducera leverförfettning.

Några tydliga kostrekommendationer kan på vetenskapliga grunder inte ges eftersom tillgängliga studier där man undersökt effekten av olika kostsammansättning är små, okontrollerade och har ett varierande upplägg.


Farmakologisk behandling

Farmakologisk behandling av NAFLD har under senare år rönt stort intresse.

Pioglitazon (Actos) i dosen 30-45 mg per dag har i flera randomiserade studier visats reducera transaminaserna och förbättra flera histologiska parametrar. Emellertid har man inte kunnat påvisa effekt på leverfibros, som är den histologiska parameter som i studier om naturalförloppet vid NAFLD visats bäst kunna prediktera den framtida risken för komplikationer. Uppföljningstiderna i alla läkemedelsstudier har varit korta (6-24 månader).

Vitamin E, tokoferol (E-vimin), i dosen 800 IE (533 mg) per dag visades i en randomiserad studie också ha positiv effekt på transaminaserna och histologiska parametrar med undantag av fibros.

Sammanfattningsvis finns idag inget läkemedel som har indikationen NAFLD. Innan en generell rekommendation kan ges för farmakologisk behandling behövs studier med längre uppföljningstid. Preparat som har visat lovande resultat i mindre studier och som för närvarande testas i större studier är den syntetiska gallsyran obeticholsyra, GLP-1-analogen liraglutid och PPARα/δ-agonisten elafibranor.


Behandling av kardiovaskulära riskfaktorer

Behandling av de kardiovaskulära riskfaktorerna hyperglykemi, hypertoni och hyperlipidemi utgör en grundsten i handläggningen av patienter med NAFLD. Emellertid är det inte studerat om behandling inriktad mot dessa tillstånd förbättrar leversjukdomen.


Kirurgi

Hos individer med uttalad obesitas där livsstilsrelaterade åtgärder och eventuell farmakologisk terapi inte har resulterat i tillfredsställande viktnedgång är bariatrisk kirurgi med gastrisk bypass ett alternativ.

Det finns många rapporter där effekten på NAFLD utvärderats när denna typ av kirurgi utförts av andra skäl än leversjukdom. De flesta av dessa okontrollerade studier påvisar reduktion av steatos och cirka hälften visar också minskad inflammation i levern. Effekten på leverfibros är oklar eftersom såväl minskad som ökad fibros har rapporterats. En nyligen genomförd Cochraneanalys kunde inte komma fram till några säkra slutsatser p g a brist på randomiserade kontrollerade studier. I den senaste studien publicerad 2015 där man inkluderade 109 patienter kunde man visa att patienter med NASH som genomgick bariatrisk kirurgi, utöver reduktion av steatos och inflammation i levern, också signifikant oftare fick reduktion av leverfibros. Detta kan tala för att bariatrisk kirurgi kan vara associerad med en bättre framtida prognos vid NAFLD.

 

UPPFÖLJNING


Flera uppföljningsstudier har visat en ökad mortalitet bland patienter med NAFLD. Den huvudsakliga orsaken till detta är en överdödlighet i kardiovaskulära sjukdomar men även leverrelaterad dödlighet är kraftigt överrepresenterad.

Senare års studier talar för att leverfibros är den histologiska parameter som är associerad med framtida morbiditet och mortalitet, såväl leverrelaterad som kardiovaskulär.

Patienter med NAFLD bör följas noggrant avseende de kardiovaskulära riskfaktorerna hyperglykemi, hypertoni och hyperlipidemi. Exempelvis är risken för framtida utveckling av diabetes påtagligt ökad och 14 år efter att man satt diagnosen NAFLD har 50-60 % av patienterna diabetes.

Någon konsensus avseende vilka av patienterna med NAFLD som behöver följas för att tidigt upptäcka leverrelaterade komplikationer finns inte. Leverfibros predikterar framtida risk för leverrelaterade komplikationer. Svenska uppföljningsstudier har visat att frånvaro av eller förekomst av endast minimal leverfibros (fibros stadium 0-1) inte är förenade med utveckling av leverrelaterade komplikationer under de kommande 20 åren. Emellertid innebär inte frånvaro av eller förekomst avminimal fibros vid NAFLD att risk för uppkomst av nedsatt leverfunktion är utesluten under ett längre tidsperspektiv. Drygt 10 % av dessa patienter kommer att utveckla avancerad fibros (se nedan) och löper därmed därefter ökad framtida risk för utveckling av leverrelaterade komplikationer.

Vid överbryggande fibros (fibros stadium 3) eller cirros (fibros stadium 4) befanns risken för framtida leverrelaterade komplikationer vara ca 20 % efter i medel ca 7 år, d v s i paritet med hepatit C av motsvarande histologisk svårighetsgrad.

Vid cirros föreligger en ökad risk för utveckling av hepatocellulär cancer (HCC). I en nyligen publicerad studie från USA beräknades den årliga risken för HCC vid cirros p g a NASH till 2,6 %. Med tilltagande prevalens av övervikt och NASH kan det på goda grunder antas att NASH i framtiden kommer att få en ökad betydelse som orsak till cirros och dess komplikationer.

Det förefaller således rimligt att patienter med NAFLD och fibros stadium 3 och stadium 4 i leverbiopsin utöver kontroller inom primärvården även följs regelbundet hos specialist i gastroenterologi och hepatologi med bl a regelbundna ultraljudskontroller och gastroskopier (se Levercirros) medan övriga kan kontrolleras inom primärvården med monitorering av framförallt de kardiovaskulära riskfaktorerna.

Vid utveckling av cirros skiljer sig handläggningen inte från andra etiologiska orsaker till cirros. Levertransplantation kan i dessa fall bli aktuellt.


 

ICD-10

Fettlever som ej klassificeras annorstädes K76.0

 

Referenser


Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434-8. Länk

Vuppalanchi R, Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: selected practical issues in their evaluation and management. Hepatology 2009;49:306–17. Länk

Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, Day C, Marchesini G. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol. 2010;53:372-84. Länk

Ekstedt M, Franzén LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, Kechagias S. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology. 2006;44:865-73. Länk

Söderberg C, Stål P, Askling J, Glaumann H, Lindberg G, Marmur J, Hultcrantz R. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology. 2010;51:595-602. Länk

Ratziu V, Caldwell S, Neuschwander-Tetri BA. Therapeutic trials in nonalcoholic steatohepatitis: insulin sensitizers and related methodological issues. Hepatology 2010;52:2206-15. Länk

Bhala N, Angulo P, van der Poorten D, Lee E, Hui JM, Saracco G, Adams LA, Charatcharoenwitthaya P, Topping JH, Bugianesi E, Day CP, George J. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease with advanced fibrosis or cirrhosis: an international collaborative study. Hepatology 2011;54:1208-16. Länk

Thoma C, Day CP, Trenell MI. Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults: a systematic review. J Hepatol 2012;56:255-66. Länk

Ekstedt M, Hagström H, Nasr P, Fredrikson M, Stål P, Kechagias S, Hultcrantz R. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology 2015;61:1547-54. Länk

Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, Adams LA, Björnsson ES, Charatcharoenwitthaya P, Mills PR, Keach JC, Lafferty HD, Stahler A, Haflidadottir S, Bendtsen F. Liver fibrosis, but no other histologic features, associates with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease, Gastroenterology 2015;149:389-97. Länk

Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2015;149:367-78. Länk

Lassailly G, Caiazzo R, Buob D, et al. Bariatric surgery reduces features of nonalcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Gastroenterology 2015;149:379-388. Länk

Hagström H, Nasr P, Ekstedt M, Hammar U, Stål P, Hultcrantz, R, Kechagias S. Fibrosis stage but not NASH predicts mortality and time to development of severe liver disease in biopsy-proven NAFLD. J Hepatol 2017;in press.

Copyright © Internetmedicin 2017
ID: 1237

Kommentera >>
Behandlingsöversikt: Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) och Non Alcoholic Steatohepatitis (NASH), vuxna

 
 
 
   



Du måste vara inloggad för att skriva ut.
Logga in eller registrera dig gratis här.

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut (symbolen med skrivare) uppe till höger på sidan.

Endast registrerade användare har tillgång till utskriftsfunktionen.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på länken Ny användare uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.








Specialistläkare/ Kataraktkirurg till Ögonsjukvården Sörmland
Ögonsjukvården Sörmland, Mälarsjukhuset Eskilstuna


Kompetensutveckla dig. Tjänstgör på hel- eller deltid i Sverige eller Mali.
Försvarsmakten


Leg. läkare med erfarenhet från primärvården
KRY


Pediatriker med erfarenhet från Primärvården
KRY


Specialist allmänmedicin
Järvsö Din hälsocentral


ST-läkare i Akutsjukvård
Alingsås Lasarett, Kliniken för akutmottagning och administration


Bröstkirurg till Kirurgkliniken
Kliniken för kirurgi och urologi på Mälarsjukhuset, Eskilstuna


Specialistläkare/Överläkare till Bipolärmottagningen
Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Psykiatri Affektiva, Bipolärmottagning

annons
annons