| Diabetesnefropati |
 |
Uppdaterad: 2008-02-24 |
|
|
|
|
|
|
Docent Ulf Strömbom, Medicinkliniken/Sjukhuset i Varberg
Docent Stig Attvall, Diabetescentrum/SU/Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Granskad av: Docent Bengt-Göran Hansson, Medicinkliniken/Länssjukhuset Halmstad
|
|
|
|
|
 |
|
|
|
| Försäkringsmedicinskt beslutsstöd från Socialstyrelsen: Rekommendation |
|
|
|
| [BAKGRUND] [KLINIK] [DIAGNOSTIK] [KONTROLLER] [HANDLÄGGNING] |
|
BAKGRUND
|
Diabetesnefropati, definierad antingen som diabetesbetingad sänkt filtrationsförmåga eller endast manifest proteinuri, leder så småningom till uremi, dialysbehandling och ev njurtransplantation.
Effektiv prevention är möjlig. Nya studier har visat att det även är möjligt att bromsa progressen av uremi vid sena stadier av makroalbuminuri och njursvikt.
|
Epidemiologi
|
Diabetesnefropati är den vanligaste orsaken till uremi och svarar för drygt 30% av det totala dialys- och transplantationsbehovet i världen.
Diabetes orsakar 23% av alla uremifall i Sverige. Detta innebär att ca 250 personer årligen måste gå i dialys till en kostnad av 125 miljoner SEK.
I USA är motsvarande procenttal dubbelt så höga, vilket kan förklaras av en högre förekomst av obesitasrelaterad typ 2 diabetes.
I Sydostasien sker en snabb ökning av antalet fall. Där kan en tidigare genetisk selektion av individer, anpassade till svält, spela en roll. Detta i analogi med resonemangen kring den mycket höga diabetesincidensen hos PIMA-indianer i Arizona och invånare på ön Nauru i Stilla havet.
I Sverige kan en ökning av uremifallen, till följd av diabetes, förutspås de närmaste åren. Dock har nefropatiprevalensen, 20 år efter diabetesdebut, sjunkit från 28 till 6% (i början 90-talet) hos typ 1 diabetiker till följd av bättre omhändertagande.
Den betydligt större gruppen, typ 2 diabetiker, har tidigare haft över 20% risk för nefropati. Många studier, bl a DCCT-studien för typ 1 diabetes 1993 och UKPDS-studien 1998 för typ 2 diabetes, har nu visat en dramatisk förbättring av prognosen för flera organsystem. I framtiden kan man därför hoppas på att antalet uremifall minskar också hos typ 2 diabetiker, vilket emellertid kräver både bättre medicinsk prevention och dessutom en uppbromsning av exempelvis obesitasutvecklingen.
|
UTVECKLINGSFASER OCH PATOFYSIOLOGISKA MEKANISMER
|
Observera att alla tidiga förändringar kan härledas till hyperglykemi. Den primära behandlingen är därför självklar och given.
|
1. Normal eller förhöjd njurfunktion.
|
I ett tidigt skede kan GFR öka med 50% och njurstorleken med 20%.
Hyperfiltrationen anses ha flera förklaringar:
|
- Osmotisk effekt av socker och glykosylerat socker. Renalt blodflöde och GFR ökar.
- Ökad renal Na-turnover. Filtrerat socker och även exogent insulin ökar Na-reabsorption i proximala tubuli. Minskad Na i distala tubuli ger, via feedback, dilatation i afferenta arterioler och ökad GFR.
- Hyperglykemi ökar syntesen av prostaglandiner, vilket ger afferent dilatation. Också parakrint IGF-1 har föreslagits påverka denna.
- Sorbitol ökar GFR. Vid hyperglykemi bildas, via aldosreduktas, sorbitol intracellulärt. Hämning av enzymet återför GFR till normal nivå.
|
2. Mikroalbuminuri.
|
Hyperfiltrationen ger intraglomerulär hypertoni och ihållande "fysiologisk" mikroalbuminuri p g a belastningen. Strukturella förändringar ses inte. GFR är alltså ofta förhöjd.
Mikroalbuminurin övergår till manifest diabetesnefropati (= klinisk proteinuri, >200 mikrog/min albumin i urin eller >300 mg/dygn ungefär samtidigt som basalmembranen förlorar sin negativa laddning (se punkt 3), varvid polyanjonen albumin filtreras lättare. GFR börjar nu sjunka, men behöver ej vara subnormal.
Hos typ 2 diabetiker kan proteinuri föreligga av andra skäl före diabetesdebut.
Systemisk hypertoni förvärrar mikroalbuminurin, men är ingen förutsättning.
|
Visa översikt: Proteinuri
|
3. Inflammatoriska komponenter.
|
De senaste åren visar massiv molekylärbiologisk evidens ett tidigt inflammatoriskt inslag i utvecklingen av diabetesnefropati, med mekanismer som också driver ateroskleros och mikroangiopati (”ateroskleros med expressfart”). Tidigare helhetsbild, den att den skleroserande nefropatin i mycket var sekundär till proteinuri, har förskjutits mot en tidig, parallell och självständig roll för denna inflammation. Processerna drivs av hyperglykemin:
|
- AGE, advanced glycated end products, ökar med blodsockernivån. Dessa återfinns i artärväggar, lungor, hjärtmuskel, mesangieceller och kapillärväggar och bidrar till en relativt inert förtjockning av membran, bl a genom ökad kollagen IV-inlagring. Glykosylerat LDL binder ej vid LDL-receptorer utan påskyndar istället ateroskleros.
Kanske är fyndet av specifika receptorer för AGE (RAGE) på T-lymfocyter, endotelceller, makrofager, mesangieceller och glatta muskelceller viktigare än inlagring av AGE. Stimulering initierar en inflammatorisk cytokinkaskad. I många experiment kan hyperglykemi, AGE och angiotensin förstärka varandras effekter och initierar samma kaskader.
- Proteinkinas C medierar bl a angiotensinets proaterogena effekter och aktivitet i endotelceller, proliferation av glatta muskelceller inklusive mesangieceller samt stimulerar prostaglandinsyntes. Proteinkinas C fördubblar sin aktivitet vid B-glukos 15 jämfört med B-glukos 7.
- Prostaglandiner stimulerar cytokinfrisättning från endotelceller.
- Hög glukoskoncentration har direkta toxiska effekter på endotelceller och mesangieceller.
|
4. Manifest nefropati.
|
> 200 µg/min eller 300 mg/dygn albuminuri. Ofta hypertoni och ev sjunkande njurfunktion.
Här ansluter utvecklingen till den vid kronisk njursvikt och progressfaktorerna liknar dem vid annan njursjukdom.
|
Progress av njursvikt
|
Den typiska glomerulära diabetesskadan kan ses som en del av den diabetiska kärlsjukdomen och kännetecknas av glomeruloskleros. Denna kan liknas vid ateroskleros, "glomeruloatheros", mot bakgrund bl a av inflammatoriska mekanismer ovan (punkt 3) och ett ofta förhöjt blodtryck. I UKPDS har man räknat fram att blodtrycket är en tyngre riskfaktor än blodglukosnivåer för uremi, vilket är i linje med uppfattningen att hypertoni är den viktigaste riskfaktorn för uremiutveckling vid manifest njursvikt.
Det glomerulära proteinläckaget ökar kraftigt då basalmembranets laddningar ändras.
Det glomerulära proteinläckaget ger tubulärt upptag och betydelsefulla sekundära inflammatoriska/fibrotiska interstitiella skador, vilka predikterar uremi, för övrigt som vid andra njursjukdomar med uttalad proteinuri. Kliniskt ser man vid urinelfores en typisk tubulär proteinuri vid länge stående diabetesnefropati, som tecken till kronisk tubulär skada.
|
Visa översikt: Nefrologi, preventiv. Antiangiotensin-terapi.
|
5. Terapeutiska slutsatser
|
Hyperfiltration, mikroalbuminuri och inflammatorisk diabetesglomerulopati/ diabetesnefropati drivs alla av hyperglykemi. Förloppet kan tidigt förhindras med enbart god metabol kontroll. Den systemiska diabetiska kärlsjukdomen behandlas samtidigt.
Behandling med läkemedel är sekundär och är indicerad vid annan endotelskada/kärlsjukdom samt vid manifest nefropati.
Antiangiotensinterapi sänker specifikt filtrationstrycket i glomeruli och "sparar" dessa. Samtidigt reduceras proteinuri. Dessutom är terapin antiaterogen, även i glomeruli.
|
KLINIK
|
Nefropati utvecklas smygande. Små mängder albumin i urinen (mikroalbuminuri) är det första tecknet på nefropati, följt av ökande mängder albumin, hypertoni och sjunkande njurfunktion.
Tidig upptäckt av nefropati kan bara ske genom medveten screening.
Mikroalbuminuri (20-200 µg/minut) vid bevarad njurfunktion kallas incipient nefropati.
Om albuminurin överstiger 200 µg/minut i 2 av 3 prover kallas
tillståndet manifest nefropati. Termen manifest nefropati används även om adekvat farmakologisk behandling givit en återgång till normo- eller mikroalbuminuriskt stadium.
Subjektiva besvär av njursvikt saknas helt fram tills dess att patienten utvecklar uremiska symtom - viktnedgång, klåda, illamående eller ödem. Detta är i regel mycket sena symtom.
Behandlingen inriktas på att eliminera riskfaktorer och senare progressfaktorer för kronisk njursvikt (Se Kronisk njursvikt & preventiv nefrologi).
Riskfaktorer:
|
- Dålig metabol kontroll
- Hyperlipidemi
- Hypertoni
- Urinretention
- Rökning
|
DIAGNOSTIK
|
Undersökning av albumin i urinen ska göras minst en gång per år hos alla patienter med diabetes. Mätningen skall ske med en metod som mäter albumin i området under 20 mg/L. Om undersökningen görs med en semikvantitativ metod, t ex Micraltest®, ska ett positivt resultat bekräftas och följas upp med kvantitativ metod.
Screening natturin:
|
- en gång per år
- < 20 µg/min = normalt
- töm blåsan vid sänggåendet
- mät urinproduktionen under natten – ange volym och tid
|
För mätning av albumin i µg/min förutsätts att patienten medför natturin (angiven tid och uppmätt volym). Natturin har kommit lite ur bruk eftersom enbart morgonurin är billigare. Här motsvaras gränsen för mikroalbuminuri (20 µg/min) av 30 mg/L. Gränsen för manifest nefropati är med morgonurin 300 mg/L. Det är också värdefullt och billigare än samlingar att använda morgonurin för kvoten alb/krea i urin. Den metoden ger goda kvantitativa värden om kreatinin är i stort normalt men kan inte användas vid påtaglig njursvikt. Då måste för kvantitativ bestämning dygnssamling användas; > 300 mg alb/dygn är manifest proteinuri.
Incipient nefropati föreligger definitionsmässigt om albuminurin kvarstår i 2 av 3 prover och det inte finns någon annan orsak.
Mikroalbuminuri kan även orsakas av urinvägsinfektion och av annan febersjukdom (se översikt: Proteinuri).
Tillfälligt dålig diabeteskontroll kan ge albuminuri utan att det behöver betyda njursjukdom.
Vid typ 1 diabetes och nefropati föreligger alltid samtidigt retinopati. Så är ej fallet vid typ 2 diabetes.
|
Visa översikt: Proteinuri
|
KONTROLLER
|
S-kreatinin kontrolleras regelbundet samt vid varje sjukvårdsbesök om manifest nefropati föreligger. Observera dock att njurfunktionen kan vara halverad innan S-kreatinin blir förhöjt och att vid grav diabetsnefropati är värdet av kreatininbestämningar för funktionsbedömning särskilt litet!
Ett hjälpmedel är att bestämma urea (se översikt: Kreatininstegring).
För exakt bedömning av njurfunktionen utförs clearance för bestämning av GFR, som emellertid inte behöver utföras i tidigt skede.
Blodtryck skall mätas 2 gånger per år, vid nefropati vid varje besök.
Vid nedsatt njurfunktion bör ultraljudsundersökning av njurar och urinblåsa (residualurin) göras för att utesluta avflödeshinder eller annan behandlingsbar orsak.
Diabetiker kan även ha andra njursjukdomar. Vid atypiskt förlopp/hastig försämring kan vidare utredning komma ifråga.
Särskild försiktighet ska iakttas vid radiologiska kontrastundersökningar (såsom urografi och datortomografi) om serumkreatinin är förhöjt (se översikt: Läkemedelskinetik vid njursvikt).
Misstänk annan njursjukdom vid:
|
- Snabb försämring
- Nedsatt njurfunktion utan albuminuri
- Albuminuri >3 g/dygn
- Kraftig kreatininstegring (>20%) efter antiangiotensinterapi
- Hematuri
- Avsaknad av andra komplikationer, t ex retinopati
- Nedsatt njurfunktion före 10 års diabetesduration vid typ 1 diabetes
|
Visa översikt: Kreatininstegring - primär bedömning
|
Visa översikt: Läkemedelskinetik vid njursvikt
|
Kreatininclearance-kalkylator
|
SKILLNADER MELLAN TYP 1 OCH TYP 2 DIABETES
|
Principiellt föreligger samma sjukdom men:
- Typ 2 kan ha njursjukdom redan vid diabetesdiagnos, vilket ej ses vid typ 1.
- Typ 2 kan ha diabetisk njursjukdom även i frånvaro av retinopati.
- Annan njursjukdom är vanligare vid typ 2 diabetes, t ex njurartärstenos.
Behandlingsintensitet måste vägas mot ålder och allmäntillstånd.
Kom ihåg:
Även diabetiker över 80 år kan vara aktuella för dialysbehandling.
Dialys innebär långt större risk för biverkningar, jämfört med tidigt insatt medicinering.
|
HANDLÄGGNING
|
Handläggning av mikroalbuminuri (20-200 µg/min)
|
Mikroalbuminuri indikerar en riskindivid och tillståndet ska behandlas.
Behandlingen är individuell men följande generella mål kan tillämpas:
|
- Stabil eller helst sjunkande albuminuri
- Stabil njurfunktion
- Blodtryck 120-130/80-85
- Tillfredsställande metabol kontroll, HbA1c < 6,5%, gärna ännu lägre
- Normala lipider
- Rökfrihet
|
Metoder:
|
- I första hand ska den metabola kontrollen förbättras. Metformin (Glucophage) ska sättas ut vid kreatininstegring över 140 µmol/L.
- Om albuminuri kvarstår ska antiangiotensinterapi startas även om patienten har normalt blodtryck. Det är dock ingen brådska med sådan behandling vid mikroalbuminuri i det nedre området om patienten är normotensiv. Man skall då i första hand ytterligare förbättra den metabola kontrollen.
- Blodtrycksbehandlingen ska vara effektiv och bedrivas systematiskt med upprepade besök tills optimal kontroll uppnåtts, 130/80 mm Hg eller lägre. Ortostatism kan försvåra, och därför skall små doser användas vid initiering av behandling, med successiv ökning av dosen tills målblodtrycket har nåtts.
- Hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi skall behandlas aktivt. Tänk på att hyperkolesterolemi kan vara sekundär till stort proteinläckage! Det kan alltså vara fel med massiv statinbehandling från början!
|
Handläggning av manifest nefropati
|
Mål vid behandling är desamma som vid mikroalbuminuri.
Metoder:
Blodtrycksbehandlingen är mer komplicerad. Som regel skall ACE-hämmare eller AT-1-antagonist kombineras med furosemid för att uppnå tillfredsställande blodtryckskontroll och effekt på albuminurin (i synnerhet om njurfunktionen är nedsatt).
LÄKEMEDEL SOM BLOCKERAR Renin-angiotensinsystemet (RAS)- Inom 2v efter start och vid dosökning tas S-kreat, S-K och blodtryck i sittande/stående
- Observera att initialdoser skall vara särskilt låga vid hjärtsvikt. Stenotiska klaffel kan kontraindicera
AT-1-antagonister (=ARB) med dokumenterad effekt (PRIME;RENAAL) också på progressen av njursvikt, inte enbart på proteinuri (alla har den effekten).I stort alla nefrologer tror emellertid att den dokumenterade effekten är en klasseffekt. Lång effektduration kan vara en fördel och möjligen vara argument för exempelvis telmisartan i stället för losartan.
ACE-hämmare Beakta lägre maxdoser vid njursvikt pga renal elimination av dessa läkemedel!- Ramipril (Triatec, Pramace) startdos 1,25 mg, gradvis ökning till 10 mgx1 p.o
- Enalapril (Renitec,Enalapril) startdos 2,5 mg, gradvis ökning till 20 mgx1 p.o
- Lisinopril (Zestril) startdos 2,5 mg, gradvis ökning till 20 – 30 mgx1 p.o
- Captopril (Capoten) startdos 12,5 mg x 2, gradvis ökning till 25 mg x 2 p.o
Om man med ACE-hämmare erhåller biverkningar fr a i form av rethosta (10-15%), kan byte till ARB vara indicerad (färre biverkningar).
Observera att vid all effektiv blodtryckssänkning hos dessa patienter sker en initial kreatininstegring.
Det är svårt att ange en gräns för vad som kan tolereras, men upp till 20% stegring kan anses vara normalt.
Den antiproteinuriska effekten är viktig för den totala prognosen. Effekten kan hos många vara starkt dosberoende och kräva exempelvis 600 mg Aprovel eller 64 mg Atacand dagligen. I sammanhanget har det livligt diskuterats huruvida ”dual treatment”, d.v.s. både ACE-hämmare och ARB skall användas. Detta är möjligt men så vitt man vet kan optimal effekt också uppnås med ytterligare dosökning av ARB.
Selektiva betablockerare och alfablockerare kan övervägas som tilläggsmedicinering, vid behov i kombination med kalciumblockad.
Kost:
Vid avancerad njursjukdom används proteinfattig kost (ordination endast av nefrolog) för att minska eller förebygga uremiska symtom. Det är möjligt att även progresshastigheten av njursvikten i någon mån kan påverkas. Annars rekommenderas kost som för diabetiker i allmänhet.
Undvik överdrivet bruk av salt som kan motverka antihypertensiv behandling.
Undvik "örtsalt", vilket är kaliumrikt.
Farmakoterapi vid diabetes med nefropati:
Insulinbehandling på så tidigt stadium att HBA1C kan hållas lågt är av samma stora värde som för övriga diabetiker. Det är helt väsentligt att metformin utsätts hos alla med kreatinin 140 eller 130 (äldre kvinna) pga risken för laktacidos. Eljest är det av stort värde vid Typ 2 diabetes i synnerhet hos överviktiga – som allmänt. SU-preparat har tidigare av tradition tagits bort vid nefropati men detta följs inte längre av nefrologer. Kinetiskt är det viktigt att halveringstiden förlängs ytterligare vid njur- och leversvikt (och SU-preparat har redan primärt dygnsduration). Risken har varit hypoglykemi och doseringen skall vara särskilt försiktig.
Glitazoner har diskuterats kunna ersätta metformin vid njursvikt, och njursvikten i sig kontraindicerar inte. Andra biverkningar kommer att avgöra användandet av denna klass.
Vem gör vad?
Allmänläkarens insats är helt avgörande för den långsiktiga prognosen vid typ 2 diabetes genom regelbunden screening och tidig behandling.
Remiss till eller diskussion med diabetolog eller njurmedicinare bör ske senast när S-kreatinin överstiger 200 µmol/L, numera på flera håll när njurfunktionen har nått det s.k. stadium 3, d.v.s. GFR 60 eller lägre. Kreatinin kan då vara 130 – 170.
|
Hur ofta kontroller?
|
Individuellt, men en riktlinje är:
- vid mikroalbuminuri 3 besök per år.
- vid manifest njursjukdom 4 besök per år.
Kom ihåg:
- Tidigt insatt behandling är enkel och mycket kostnadseffektiv.
- Sent insatt behandling är svår, biverkningsfylld, kontrollkrävande och kan ofta ej förhindra uremiutveckling.
Kvalitetssäkring:
- Medverkan i lokalt, regionalt och nationellt kvalitetsregister möjliggör fortlöpande kvalitetsutveckling.
Exempel på kostnader:
|
|
S-kreatinin | 4 kr
|
| U-albumin | 38 kr
|
| Cr-EDTA clearance | 1000 kr
|
| Peritoneal dialys, per år | 250 000 – 400 000 kr
|
| Hemodialys, per år | 410 000 – 600 000 kr
|
| Iohexolclearance | 350 - 700 kr
|
|
|
|
|
ICD-10
Glomerulära sjukdomstillstånd vid diabetes N08.3
|
|
|
Copyright © 2010, Internetmedicin AB
|
|
ID:722
|
|
 |
