Akut lymfatisk leukemi (ALL)

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut längst upp till höger på sidan.

Registrerade användare har fri tillgång till utskriftsfunktionen.
För icke registrerade användare är kostnaden 10 kr per utskrift.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på knappen Logga in uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Klicka på knappen 'Gå vidare'.
7. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.

Akut lymfatisk leukemi (ALL)		Uppdaterad: 2008-07-21

Professor Gunnar Juliusson, Hematologiska kliniken/Skånes Universitetssjukhus, Lund

Granskad av: Professor Anders Österborg, Hematologiskt Centrum/Radiumhemmet/Karolinska Universitetssjukhuset

Kommentera innehållet i behandlingsöversikten.

Tipsa en kollega om behandlingsöversikten

Den här behandlingsöversikten har ingen patientbroschyr som anknyter till ämnet.

Den här behandlingsöversikten har ingen video som anknyter till ämnet

Den här behandlingsöversikten har ingen kurs som anknyter till ämnet

Utskriftsvänlig version av behandlingsöversikten

[BAKGRUND] [SYMTOM] [UTREDNING] [DIFFERENTIALDIAGNOSER] [BEHANDLING] [PROGNOS]

BAKGRUND

ALL (Akut Lymfatisk Leukemi) innebär en klonal expansion av celler som utgör förstadier (prekursorer) i bildningen av B- eller T-lymfocyter. Specifika kromosomrubbningar är vanligt förekommande och av stor klinisk betydelse.

Sjukdomen uppträder vanligen som en leukemi med benmärgsengagemang och i regel leukocytos men kan också manifesteras som ett lymfoblastiskt lymfom (tumörer bestående av lymfoblaster, men mindre än 25% lymfoblaster i benmärgen).

Leukemi/lymfom bestående av utmognade aktiverade lymfoida celler (exempelvis leukemi/lymfom av Burkitt-typ) är sällsynta. Dessa har tidigare räknats som ALL (ALL av L3-typ), men särskiljs i WHO-klassifikationen, och handläggs på särskilt sätt med intensiv kombinationskemoterapi.

ALL uppstår till följd av förvärvade genetiska förändringar i blodbildande stamceller eller tidiga förstadier inom lymfopoesen. Den påvisade DNA-skadan kan vara en enstaka specifik avvikelse, men även kloner med multipla DNA-skador förekommer. Det finns dock hållpunkter för att mer än en genetisk avvikelse krävs för uppkomst av den kliniska bilden.

Lymfoida celler rearrangerar sina specifika receptorer under utmognaden (immunglobulingener (Ig) för B-celler och T-cellsreceptorgener (TcR) för T-celler). Det är mycket vanligt att ALL-celler uppstår från celler som drabbats av translokationer involverande någon av dessa gener samt ytterligare någon specifik gen.

ALL är en sällsynt sjukdom, drygt 100 per år i Sverige. Samtidigt är ALL den vanligaste tumörsjukdomen hos barn (cirka 25%).
Hos vuxna är incidensen cirka 7 fall per miljon invånare och år. Sjukdomen är endast något vanligare i högre åldrar (till skillnad från AML).

Medianålder vid insjuknande är 5 år hos barn, 51 år hos vuxna. ALL är något vanligare hos män/pojkar än hos kvinnor/flickor.

SYMTOM

Ofta måttliga ospecifika symtom vid insjuknandet: trötthet, lätt sjukdomskänsla, eventuellt feber
Lymfadenopati och hepatosplenomegali är vanligt
Hudinfiltrat kan förekomma
Ibland debut med blödningar eller infektioner
Som regel avvikande blodstatus: påtaglig anemi och trombocytopeni, leukocyttalet kan variera från mycket lågt till mycket högt
Vid högt leukocyttal ses oftast blaster vid mikroskopi av blodutstryk

Patienter med misstänkt akut leukemi skall alltid omedelbart remitteras till hematologisk/barnonkologisk specialistklinik.

UTREDNING

Diff (differentialräkning, mikroskopi av blodutstryk)
Blaster och omogna lymfoida eller odifferentierade celler påvisas ofta.
Benmärgsaspiration
Den viktigaste undersökningen. Vanligen från bakre höftbenskammen.

Analysen skall inkludera flödescytometri (hos patienter med tydlig leukocytos och blastförekomst i blodet kan detta med fördel göras på blod).

Benmärgen är oftast hypercellulär med ökad förekomst av blaster och omogna lymfoida celler.

Benmärgsutstryk bör även undersökas med cytokemiska färgningar. Kromosomanalys är oerhört väsentlig, och behöver ofta kompletteras med molekylära analyser och/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH). Det är även önskvärt att spara utstryk och vitalfrysta benmärgsceller/blaster från blod för senare kompletterande analyser.
Utredning avseende lymfadenopati och hepatosplenomegali samt palpation av testiklar.
Lumbalpunktion för cytologisk analys av spinalvätska skall göras, varvid intratekal behandling kan inledas samtidigt.
Utredning avseende infektioner och påverkan på koagulationen.
HLA-typning bör göras, dels för att kunna välja lämpliga blodgivare om patienten blir refraktär mot trombocyttransfusion, dels för att kunna söka donator till eventuell stamcellstransplantation.
Före behandlingsstart kan man hos patienter med framtida barnönskemål överväga att infrysa sperma eller äggstocksvävnad.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

Odifferentierad AML
Andra lymfoida eller odifferentierade maligniteter·
Mononukleos
Hos äldre: Kronisk Lymfatisk Leukemi

BEHANDLING

Initial behandling

Behandlingen inleds snarast med profylax mot uratstegring med allopurinol eller Fasturtec. Efter att prov tagits för diagnostik inleds den antileukemiska behandlingen med en förfas bestående av prednisolon och cyklofosfamid. Detta ger tid att få svar på leukemins fenotyp och genotyp, vilket styr det fortsatta behandlingsvalet. Gott svar på förfasbehandlingen medför god prognos.

Därefter ges kombinationsbehandling bestående av:

prednisolon eller annan steroid (betametason / dexametason)
vinkristin (Oncovin)
en antracyklin:
- daunorubicin (Cerubidin) eller doxorubicin (Adriamycin)
cyklofosfamid (Sendoxan)
cytosin-arabinosid (ara-C) (Cytosar, Cytarabine)
högdos metotrexat (Methotrexate, Emthexat)
asparaginas (Erwinase)

Val av specifikt behandlingsschema bestäms utifrån fenotyp (pre-B-ALL, T-ALL eller Burkitt-ALL). Vid Phildelphia-positiv ALL, dvs hybridgenen bcr/abl kan påvisas, kompletteras behandlingen med imatinib (Glivec)

Vid förekomst av högriskfaktorer fortsätter behandlingen med intensiva konsolideringsbehandlingar med multipla cytostatika.

CNS-profylax ges med upprepade intratekala injektioner av metotrexat, samt högdos ara-C och metotrexat intravenöst, som passerar över till cerebrospinalvätskan.

Strålbehandling används sällan numera. Vid påvisad CNS-leukemi måste intensifierad intratekal behandling ges, ofta kompletterad med strålbehandling över CNS, om inte uppföljande stamcellstransplantation snart kan ske.

Underhållsbehandling

Efter avslutad induktionsbehandling (och eventuell konsolidering) ges underhållsbehandling i två år med tablett 6-merkaptopurin (Puri-nethol) dagligen och tablett metotrexat en gång per vecka. Doseringen justeras efter blodvärden så att leukocyttalet ligger mellan 2 och 3.

Därtill ges reinduktionsbehandlingar under första året varannan månad med daunorubicin (Cerubidin) och vinkristin (Oncovin) intravenöst, och högdos prednisolon peroralt i en vecka.

Under andra året ges istället var tredje månad kurer med ara-C i subkutana injektioner samt tablett tioguanin (Lanvis) och prednisolon, samtliga i fem dagar.

Patienter med högriskkriterier:
Istället för underhållsbehandling (som ovan) bör stamcellstransplantation göras som en del av den initiala behandlingen.

I första hand görs allogen stamcellstransplantation med HLA-identiskt syskon som givare (se översikt AML, länk nedan), och om sådan inte finns söks en obesläktad HLA-matchad givare.

Om ingen passande donator kan uppbringas inom rimlig tid (4 månader), kan man istället överväga autolog stamcellstransplantation eller transplantation med en icke fullt matchad familjemedlem som donator. Stamceller från internationella banker med navelsträngsblod kan även användas i vissa fall.

Visa översikt: Akut Myeloisk Leukemi (AML)

Återfall och refraktär sjukdom

Vid återfall som inträffar efter avslutad behandling kan ny remission ofta uppnås med samma behandling som gavs initialt. Tyvärr blir remissiondurationen efter återfall oftast kortare. Allogen stamcellstransplantation bör därför om möjligt göras för att konsolidera en andra remission.

För patienter med refraktär sjukdom är möjligheterna små. Användande av cytostatikakombinationer innehållande purinanaloger, exempelvis fludarabin (Fludara), har prövats, men inga väldokumenterade data föreligger. Värdet av tillägg av monoklonala antikroppar och nya läkemedel studeras. Vid T-ALL kan nelarabin (Atriance) prövas. Klofarabin (Evoltra) kan övervägas som tredje linjens behandling av barn.

För patienter med Philadelphia-positiv ALL kan peroral behandling med tyrosinkinashämmaren imatinib (Glivec) ge snabb symptomlindring och komplett remission med förhållandevis mycket små bieffekter. Remissionen uppträder snabbt (inom några veckor), men är oftast kortvarig (några månader). Den ger dock utrymme för kompletterande behandling, exempelvis stamcellstransplantation. Andra tyrosinkinashämmare, som dasatinib (Sprycel) kan prövas vid behandlingssvikt med Glivec.

PROGNOS

Nästan alla patienter under 60 år uppnår komplett remission inom en till två månaders intensiv induktionsbehandling.

Hos äldre patienter uppnås komplett remission i två tredjedelar av fallen.

Behandlingsresultaten hos barn har kraftigt förbättrats sedan 1960-talet, då bara 10% överlevde 6 år, fram till slutet av 1970-talet då 60% blev långtidsöverlevande. För barn behandlade under 1990-talet är långtidsresultaten mycket goda med över 80% långtidsöverlevnad.
Enligt det svenska nationella akutleukemiregistret för perioden 1997-2001 blir drygt hälften av vuxna patienter under 40 år med ALL långtidsöverlevande, medan resultaten för äldre är betydligt sämre; bara en tredjedel av patienter mellan 50 och 70 år har överlevt 2 år och ungefär 15% överlever lång tid (5 år).

Prognosfaktorer

Viktiga prognosfaktorer är

leukocyttalet
kromosomresultatet
förekomst av CNS-engagemang
ålder
kön
komplett remission efter en induktionsbehandling (sämre prognos om flera induktionsbehandlingar krävs för att uppnå remission)

Gynsamma prognosfaktorer

Bäst prognos har flickor åldern 1-10 år

B-prekursor ALL
hyperdiploid kromosombild (mer än 50 kromosomer)
leukocyttal under 50x10e9/L
utan CNS-engagemang
har mindre än 5% blaster dag 14 efter behandlingsstart
saknar immunfenotypiskt påvisbara leukemiceller eller har negativ PCR-analys dag 28.

Dessa kriterier uppfylls hos 20% av barnen, och medför mycket god långtidsöverlevnad med enbart lågintensiv standardbehandling.

Gynnsamt är även kromosomtranslokationen t(12;21)(p13;q22), som medför hybridgenen TEL/AML1, vilket förekommer hos cirka 20% av barnen, men är ovanligt hos vuxna. Denna avvikelse är svår att påvisa med cytogenetik, varför komplettering med FISH eller molekylära analyser blir nödvändig.

Ogynsamma prognosfaktorer

Negativ prognos indikeras av Philadelphia-kromosomen t(9;22)(q34;q11.2) som ger hybridgenen BCR/ABL, och är sällsynt hos barn under 10 år, men blir allt vanligare i högre åldrar.

Mycket dålig prognos innebär även förekomst av t(4;11)(q21;q23), med hybridgenen AF4/MLL, som är vanlig hos barn under 1 år, men sällsynt annars.

Hypodiploidi och t(1;19)(q23;p13.3) (hybridgenen PBX/E2A) har också ogynnsam prognos.

Ovanstående kromosomförändringar förekommer främst vid B-prekursor ALL.

Specifika kromosomförändringar med oklar prognostisk betydelse

Vid T-cells ALL förekommer ett flertal specifika translokationer, oftast involverande T-cellsreceptorgenerna, men som dock inte ger tydlig prognostisk information.

ICD-10:

Akut lymfatisk leukemi C91.0

Referenser

Diagnostik: Precursor B lymphoblastic leukaemia/lymphoblastic lymphoma. Precursor T lymphoblastic leukaemia/lymphoblastic lymphoma. In: World Health Organization Classification of Tumours. Pathology & Genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Editors Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. IARC Press, Lyon, 2001. sidorna 110-117. Ny reviderad version förväntas utkomma i slutet av 2008.

Ching-Hon Pui, Martin Schrappe, Raul C. Ribeiro, and Charlotte M. Niemeyer Childhood and Adolescent Lymphoid and Myeloid Leukemia. Hematology 2004:118-145

Dieter Hoelzer, Nicola Gökbuget, Oliver Ottmann, Ching-Hon Pui, Mary V. Relling, Frederick R. Appelbaum, Jacques J.M. van Dongen, and Tomasz Szczepanski. Acute Lymphoblastic Leukemia. Hematology 2002:162-192, www.asheducationbook.org

Rowe JM, Buck G, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2005; 106 (Dec 1): 3760-3067

Hallbook H, Simonsson B, Ahlgren T, Bjorkholm M, Carneskog J, Grimfors G, Hast R, Karlsson K, Kimby E, Lerner R, Linder O, Linderholm M, Lofvenberg E, Malm C, Nilsson PG, Paul C, Stenke L, Stockelberg D, Tidefelt U, Turesson I, Uden-Blome AM, Vilen L, Wahlin A, Winquist I, Smedmyr B. High-dose cytarabine in upfront therapy for adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2002 Sep;118(3):748-54.

Hallbook H, Hagglund H, Stockelberg D, Nilsson PG, Karlsson K, Bjorkholm M, Linderholm M, Wahlin A, Linder O, Smedmyr B; Swedish Adult ALL Group. Autologous and allogeneic stem cell transplantation in adult ALL: the Swedish Adult ALL Group experience. Bone Marrow Transplant. 2005 Jun;35(12):1141-8.

Nationella riktlinjer för behandling av akut lymfatisk leukemi hos vuxna patienter. www.sfhem.se/filarkiv

Blodcancerregistret. Akut Leukemi hos Vuxna. Rapport 5, maj 2008. Redaktörer Juliusson G, Karlsson K, Arnesson C, Samuelsson V. www.sfhem.se/lankar/index.shtml