---

BAKGRUND
 

ALL (Akut Lymfatisk Leukemi) innebär en klonal expansion av celler som utgör förstadier (prekursorer) i bildningen av B- eller T-lymfocyter. Specifika kromosomrubbningar är vanligt förekommande och av stor klinisk betydelse.

Sjukdomen uppträder vanligen som en leukemi med benmärgsengagemang och i regel leukocytos men kan också manifesteras som ett lymfoblastiskt lymfom (tumörer bestående av lymfoblaster, men mindre än 25% lymfoblaster i benmärgen).

Leukemi/lymfom bestående av utmognade aktiverade lymfoida B-celler (exempelvis leukemi/lymfom av Burkitt-typ) är sällsynta. Dessa har tidigare räknats som ALL (ALL av L3-typ), men klassificeras i den nya WHO-klassifikationen från 2008 tillsammans med lymfom utgångna från mogna B-celler och handläggs på särskilt sätt med intensiv kombinationskemoterapi.

ALL uppstår till följd av förvärvade genetiska förändringar i blodbildande stamceller eller tidiga förstadier inom lymfopoesen. Den påvisade DNA-skadan kan vara en enstaka specifik avvikelse, men även kloner med multipla DNA-skador förekommer. Det finns dock hållpunkter för att mer än en genetisk avvikelse krävs för uppkomst av den kliniska bilden, vilket dokumenterats i analyser av enäggstvillingar där den ena drabbats av ALL.

ALL är en sällsynt sjukdom, drygt 100 per år i Sverige. Samtidigt är ALL den vanligaste tumörsjukdomen hos barn (cirka 25%). Hos vuxna är incidensen cirka 7 fall per miljon invånare och år. Sjukdomen är således vanligast hos barn, och bland vuxna ökar incidensen endast något i högre åldrar (till skillnad från AML).

Medianålder vid insjuknande är 5 år hos barn, 51 år hos vuxna. ALL är något vanligare hos män/pojkar än hos kvinnor/flickor.

 

SYMTOM
 

• Ofta måttliga ospecifika symtom vid insjuknandet: trötthet, lätt sjukdomskänsla, eventuellt feber
• Lymfadenopati och hepatosplenomegali är vanligt
• Hudinfiltrat kan förekomma
• Ibland debut med blödningar eller infektioner
• Som regel avvikande blodstatus: anemi och trombocytopeni kan men behöver inte vara påtaglig, leukocyttalet kan variera från mycket lågt till mycket högt
• Vid högt leukocyttal ses oftast blaster vid mikroskopi av blodutstryk

Patienter med misstänkt akut leukemi skall alltid omedelbart remitteras till hematologisk/barnonkologisk specialistklinik.



 

UTREDNING
 

• Diff (differentialräkning, mikroskopi av blodutstryk)
  Blaster och omogna lymfoida eller odifferentierade celler påvisas ofta.

• Benmärgsaspiration
  Den viktigaste undersökningen. Vanligen från bakre höftbenskammen.
  
  Analysen skall inkludera flödescytometri (hos patienter med tydlig leukocytos och blastförekomst i blodet kan detta göras på blod).
  
  Benmärgen är oftast hypercellulär med ökad förekomst av blaster och omogna lymfoida celler.
  
  Benmärgsutstryk kan även undersökas med cytokemiska färgningar. Kromosomanalys är oerhört väsentlig, och behöver oftast kompletteras med molekylära analyser och/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH). Det är även önskvärt att spara utstryk och vitalfrysta benmärgsceller/blaster från blod för senare kompletterande analyser.

• Utredning avseende lymfadenopati och hepatosplenomegali samt palpation av testiklar.

• Lumbalpunktion för cytologisk analys av spinalvätska skall göras, varvid intratekal behandling ges.

• Utredning avseende infektioner och påverkan på koagulationen.

• HLA-typning bör göras, dels för att kunna välja lämpliga blodgivare om patienten blir refraktär mot trombocyttransfusion, dels för att kunna söka donator till eventuell stamcellstransplantation.

• Före behandlingsstart bör man hos patienter med framtida barnönskemål ta kontakt med fertilitetsklinik för infrysning av sperma eller äggstocksvävnad.
  
  
  

DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

• Odifferentierad AML
• Andra lymfoida eller odifferentierade maligniteter·
• Mononukleos
• Hos äldre: Kronisk Lymfatisk Leukemi
  
  
  

BEHANDLING
 

Initial behandling
 

Behandling ges alltid enligt noggrant utarbetade protokoll, som löper över många månader, och innehåller kombinationer av följande läkemedel:
 

1. prednisolon eller annan steroid (betametason / dexametason)

2. vinkristin (Oncovin)

3. en antracyklin (eller liknande substans):
   - daunorubicin (Cerubidin), doxorubicin (Adriamycin), idarubicin (Zavedos), amsakrin (Amekrin), mitoxantron (Novantron)

4. cyklofosfamid (Sendoxan)

5. cytosin-arabinosid (ara-C) (Cytosar, Cytarabine)

6. högdos metotrexat (Methotrexate, Emthexat)

7. asparaginas (Erwinase) eller PEG-asparaginas (Oncaspar)

Val av specifikt behandlingsschema bestäms utifrån fenotyp (pre-B-ALL, T-ALL eller Burkitt-ALL), ålder och riskbedömning, som bland annat inkluderar genetiska förändringar. Vid Phildelphia-positiv ALL, dvs om hybridgenen BCR/ABL1 kan påvisas, kompletteras behandlingen med imatinib (Glivec).

Många yngre vuxna (under cirka 45 år) behandlas numera enligt nordiska barnleukemigruppen NOPHOs behandlingsprotokoll.

CNS-profylax ges med upprepade intratekala injektioner av metotrexat, ibland som trippelterapi inkluderande även ara-C och steroider, samt högdos ara-C och metotrexat intravenöst, som passerar över till cerebrospinalvätskan. Vid påvisad CNS-sjukdom intensifieras intratekal terapi, eventuellt inkluderande strålbehandling.

Behandlingsresultatet utvärderas fortlöpande. Av särskilt intresse är analys av kvarvarande tecken på leukemisjukdom, sk minimal residual disease, som värderas med flödescytometri och/eller molekylära metoder vid olika fördefinierade tidpunkter under den initiala behandlingen. Förekomst av kvarvarande sjukdom medför högre sjukdomsrisk, som ofta leder till intensifierad och förlängd initialbehandling, ofta med tillägg av stamcellstransplantation om möjligt.

 

Underhållsbehandling
 

Efter avslutad induktionsbehandling (och eventuell konsolidering) ges underhållsbehandling i två år med tablett 6-merkaptopurin (Puri-nethol) dagligen och tablett metotrexat en gång per vecka. Doseringen justeras efter blodvärden så att leukocyttalet ligger mellan 2 och 3.

Därtill ges reinduktionsbehandlingar under första året varannan månad med daunorubicin (Cerubidin) och vinkristin (Oncovin) intravenöst, och högdos prednisolon peroralt i en vecka.

Under andra året ges istället var tredje månad kurer med ara-C i subkutana injektioner samt tablett tioguanin (Lanvis) och prednisolon, samtliga i fem dagar.


Patienter med högriskkriterier

Istället för underhållsbehandling (som ovan) bör stamcellstransplantation göras som en del av den initiala behandlingen.

I första hand görs allogen stamcellstransplantation med HLA-identiskt syskon som givare (se översikt AML, länk nedan), och om sådan inte finns söks en obesläktad HLA-matchad givare i de internationella donatorsregistren.

Om ingen passande donator kan uppbringas inom rimlig tid (4 månader), kan man istället överväga autolog stamcellstransplantation eller transplantation med en icke fullt matchad familjemedlem som donator. Stamceller från internationella banker med navelsträngsblod kan även användas i vissa fall.
 

Visa översikt: Akut Myeloisk Leukemi (AML)

Återfall och refraktär sjukdom
 

Vid återfall som inträffar efter avslutad behandling kan ny remission ofta uppnås med samma behandling som gavs initialt. Tyvärr blir remissiondurationen efter återfall oftast kortare. Allogen stamcellstransplantation bör därför om möjligt göras för att konsolidera en andra remission.

För patienter med refraktär sjukdom är möjligheterna små. Användande av cytostatikakombinationer innehållande purinanaloger, exempelvis fludarabin (Fludara), har prövats, men inga väldokumenterade data föreligger. Värdet av tillägg av monoklonala antikroppar och nya läkemedel studeras. Vid T-ALL kan nelarabin (Atriance) prövas. Klofarabin (Evoltra) kan övervägas som tredje linjens behandling av barn.

För patienter med Philadelphia-positiv ALL kan byte av tyrosinkinashämmare från imatinib (Glivec) till dasatinib (Sprycel) eller nilotinib (Tasigna) göras.


 

PROGNOS
 

Nästan alla patienter under 65 år uppnår komplett remission inom en till två månaders intensiv induktionsbehandling. Hos äldre patienter uppnås komplett remission i två tredjedelar av fallen.

Behandlingsresultaten hos barn har kraftigt förbättrats sedan 1960-talet, då bara 10% överlevde 6 år, fram till slutet av 1970-talet då 60% blev långtidsöverlevande. För barn behandlade under 1990-talet är långtidsresultaten mycket goda med över 80% långtidsöverlevnad.

Det svenska nationella akutleukemiregistret för perioden 1997-2006 visar att två tredjedelar av vuxna patienter under 30 år med ALL blir långtidsöverlevande, medan resultaten för äldre är betydligt sämre; bara en fjärdedel av patienterna mellan 30 och 60 år överlevde lång tid (10 år). I den senaste analysen från nationella registret noteras glädjande en tydlig förbättring av utfallet även för vuxna patienter med diagnos 2007 och senare.

 

Prognosfaktorer
 

Viktiga prognosfaktorer är

• leukocyttalet
• kromosomresultatet
• förekomst av CNS-engagemang
• ålder
• kön
• komplett remission efter en induktionsbehandling (sämre prognos om flera induktionsbehandlingar krävs för att uppnå remission)
• "minimal residual disease"

Gynsamma prognosfaktorer

Bäst prognos har flickor i åldern 1-10 år.

• B-prekursor-ALL
• hyperdiploid kromosombild (mer än 50 kromosomer)
• leukocyttal under 50x10e9/L
• utan CNS-engagemang
• har mindre än 5% blaster dag 14 efter behandlingsstart
• saknar immunfenotypiskt påvisbara leukemiceller eller har negativ PCR-analys dag 28

Dessa kriterier uppfylls hos 20% av barnen, och medför mycket god långtidsöverlevnad med enbart lågintensiv standardbehandling.

Gynnsamt är även kromosomtranslokationen t(12;21)(p13;q22), som medför hybridgenen TEL/AML1, vilket förekommer hos cirka 20% av barnen, men är ovanligt hos vuxna. Denna avvikelse är svår att påvisa med cytogenetik, varför komplettering med FISH eller molekylära analyser blir nödvändig.


Ogynsamma prognosfaktorer

Negativ prognos indikeras av Philadelphia-kromosomen t(9;22)(q34;q11.2) som ger hybridgenen BCR/ABL1, och är sällsynt hos barn under 10 år, men blir vanligare i högre åldrar.

Mycket dålig prognos innebär även förekomst av t(4;11)(q21;q23), med hybridgenen AF4/MLL, som är vanlig hos barn under 1 år, men sällsynt annars.

Hypodiploidi och t(1;19)(q23;p13.3) (hybridgenen PBX/E2A) har också ogynnsam prognos.

Ovanstående kromosomförändringar förekommer främst vid B-prekursor ALL.


Specifika kromosomförändringar med oklar prognostisk betydelse

Vid T-cells ALL förekommer ett flertal specifika translokationer, oftast involverande T-cellsreceptorgenerna, men som dock inte ger tydlig prognostisk information.


 

KLASSIFIKATION

Klassifikation enligt WHO 2008.
 

• B lymphoblastic leukaemia/lymphoma
  
  With recurrent genetic abnormalities:
  - t(9;22)(q34;q11.2); BCR/ABL1
  - t(v;11q23); MLL rearranged
  - t(12;21)(p13;q22); TEL/AML1
  - hyperdiploidy
  - hypodiploidy
  - t(5;14)(q31;q32); IL3/IGH
  - t(1;19)(q23;p13.3); E2A/PBX1 (TCF3/PBX1)

• T lymphoblastic leukaemia/lymphoma
  
  

ICD-10

Akut lymfatisk leukemi C91.0

 

Referenser
 

Diagnostik: Precursor lymphoid neoplasms. In: World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Editors Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. IARC Press, Lyon, 2008, sidorna 167-178.

Ching-Hon Pui, Martin Schrappe, Raul C. Ribeiro, and Charlotte M. Niemeyer Childhood and Adolescent Lymphoid and Myeloid Leukemia. Hematology 2004:118-145

Litzow MR. Evolving paradigms in the therapy of Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in adults. Hematology 2009; 362-370.

Ottmann OG, Pfeifer H. Management of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Hematology 2009; 371-381.

Rowe JM. Optimal management of adults with ALL. Br J Haematol 2009; 144:468-483.

Rowe JM, Buck G, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993. Blood 2005; 106 (Dec 1): 3760-3067

Hallbook H, Simonsson B, Ahlgren T, Bjorkholm M, Carneskog J, Grimfors G, Hast R, Karlsson K, Kimby E, Lerner R, Linder O, Linderholm M, Lofvenberg E, Malm C, Nilsson PG, Paul C, Stenke L, Stockelberg D, Tidefelt U, Turesson I, Uden-Blome AM, Vilen L, Wahlin A, Winquist I, Smedmyr B. High-dose cytarabine in upfront therapy for adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2002 Sep;118(3):748-54.

Hallbook H, Hagglund H, Stockelberg D, Nilsson PG, Karlsson K, Bjorkholm M, Linderholm M, Wahlin A, Linder O, Smedmyr B; Swedish Adult ALL Group. Autologous and allogeneic stem cell transplantation in adult ALL: the Swedish Adult ALL Group experience. Bone Marrow Transplant. 2005 Jun;35(12):1141-8.

Juliusson et al, for the Swedish Acute Leukemia Registry Group, the Swedish Acute Myeloid Leukemia Group, the Swedish Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Group. Hematopoietic stem cell transplantation rates and long-term survival in acute myeloid and lymphoblastic leukemia : Real-World Population-Based Data From the Swedish Acute Leukemia Registry 1997-2006. Cancer. 2011 Sep 15;117(18):4238-4246

Hallböök H. Akut lymfatisk leukemi. I 'Blodets sjukdomar', redaktörer Gahrton G, Juliusson G. Studentlitteratur 2012

Nationella riktlinjer för behandling av akut lymfatisk leukemi hos vuxna patienter. www.sfhem.se/filarkiv

Blodcancerregistret. Akut Lymfatisk Leukemi hos Vuxna. Rapport www.sfhem.se/lankar/index.shtml.

---