Myelom (multipelt myelom, myelomatos)

BAKGRUND
 

Myelom är en hematologisk malign sjukdom som uppkommer i det lymfatiska B-cellssystemet, där myelomcellen utgörs av en malignt omvandlad plasmacell som infiltrerar benmärgen.

Symtomen härrör oftast från skelettet beroende på att myelomcellerna producerar cytokiner som stimulerar en urkalkning av skelettet, med såväl generell osteopeni som fokala osteolytiska destruktioner som följd. I regel är dock sjukdomsprogressen långsam och myelomsjukdomen kan vara asymtomatisk i flera år innan symtom tillstöter.

I Sverige rapporteras c:a 600 nya fall av myelom varje år. Vanligen insjuknar äldre personer (över 65 års ålder), men sporadiska fall ända ner i 30-årsåldern förekommer. Sjukdomen är något vanligare hos män än kvinnor.

Orsaker
 

Etiologin är okänd men sannolikt föregås sjukdomen alltid av ett stadium med endast M-komponent (MGUS).


 

SYMTOM
 

Myelomsjukdomen är, som ovan nämnts, ofta asymtomatisk i tidigt skede och upptäcks inte sällan en passent (i förbigående) i samband med annan provtagning vid fynd av mycket hög SR.

• Skelettsmärtor (ofta rygg eller bröstkorg/revben) är det vanligaste symtomet.
  - kotkompressionsfrakturer, oftast lumbalt
  - patologiska revbensfrakturer
  - patologiska frakturer i långa rörben (mindre vanligt).

• Trötthet (pga bl a anemi).

• Feber och infektioner (pga neutropeni och/eller brist på normala polyklonala immunglobuliner).

• Blödningsbenägenhet (pga trombocytopeni).

• Törst, intorkning, förvirring (pga bl a hyperkalcemi).

• Neurologiska symtom
  - Rhizopathi med sensoriska eller motoriska symtom (pga kotfraktur)
  - Myelopathi med t ex parapares (pga kotbågsfraktur)
  - Polyneuropathi med symmetrisk perifer sensibilitetsnedsättning i nedre extremiteterna.

• Oliguri/anuri (mindre vanligt.)
  
  
  

UTREDNING OCH PROVTAGNING
 

• SR är i regel förhöjd, ofta tresiffrig.

• Hb, LPK, TPK och B-celler - anemi är relativt vanligt vid debuten medan leukopeni/neutropeni och trombocytopeni ses mer sällan.

• S-kreatinin, S-urea, S-Na och S-K - njursvikt ses hos ca 20 % av patienterna vid diagnos..

• S-albumin kan vara sänkt.

• S-Calcium och albuminkorrigerat S-Calcium kan vara förhöjda.

• S-beta-2-mikroglobulin -viktig prognosfaktor!

• S-urat

• Röntgen helkroppsskelett (skallsida, hela ryggraden, bäcken, thorax, långa rörben bilateralt) visar på; enstaka eller multipla osteolytiska förändringar som kan sitta i alla skelettdelar, generaliserad osteopeni, kotkompressioner och andra patologiska frakturer. CT är en känsligare metod och kan bla användas för undersökning av axialskelettet. Riktad MR av utvalda skelettdelar utförs vid diagnostiska problem eller vid lokala symtom där vanlig slätröntgen inte ger någon uppenbar förklaring. Skelettscintigrafi har ingen plats i myelomdiagnostiken och bör därför endast göras vid differentialdiagnostiska problem gentemot skelettmetastaser från annan cancer, se "Differentialdiagnoser" nedan.

• Benmärgsundersökning (crista- eller sternalpunktion) för morfologisk bedömning och cytogenetisk undersökning visar på ökade mängder plasmaceller som ofta har patologisk morfologi. Cytogenetisk undersökning med t.ex. FISH (fluorescense in-situ hybridization) kan påvisa kromsomförändringar, i första hand t (4:14), t (14:16) eller del 17p , i ca hälften av fallen, och sådana förändringar är prognostiskt ogynnsamma.

• Serum-proteinelektrofores: monoklonalt immunoglobulin (M-komponent, oftast av IgG- eller IgA-subtyp) ses hos ca 90% av patienterna. Ofta ses också sänkta halter av polyklonalt immunglobulin.

• Urin-proteinelektrofores: fria, lätta kappa- eller lambda-kedjor ses hos c:a 10% av patienterna (vilka i regel saknar komplett M-komponent i serum). OBS: C:a 5 % av myelompatienterna har ett icke-sekretoriskt myelom med avsaknad av M-komponent i både serum och urin!

• Fria lätta kedjor i serum: Metoden kan med fördel användas tillsammans med serum-elfores vid screening av misstänkt myelom och den ersätter i dessa fall urin-elfores. Vidare har den övervägande majoriteten av patienterna som saknar M-komponent en patologisk kvot av fria lätta kedjor vilket minskar andelen med icke sekretorisk sjukdom till 1 %.
  
  
  

DIFFERENTIALDIAGNOSER
 

• Skelettmetastaser från annan cancer (bröst, prostata).

• Monoklonal gammopathi av oklar signifikans (MGUS)/Benign monoklonal gammopathi (BMG) utgör differentialdiagnos mot symtomfritt myelom i tidigt skede. Vid detta tillstånd ses M-komponent i låg koncentration utan symtom eller andra kliniska fynd enligt ovan.

Morbus Waldenström är INGEN differentialdiagnos; vid denna sjukdom ses M-komponent av IgM-typ, vilket är mycket sällsynt vid myelom.


 

BEHANDLING
 

Myelomsjukdomen är oftast mycket cytostatikakänslig, men svår, kanske i dagens läge omöjlig, att helt eliminera. Behandlingsmål är därför i de flesta fall bästa möjliga kontroll av persisterande sjukdom. Behandling ges endast vid symtomgivande sjukdom och/eller objektiva kliniska fynd. Tidig sjukdom med förekomst endast av paraprotein i serum eller urin utan andra kliniska fynd behandlas således ej; då tillämpas istället aktiv expektans med regelbundna kontroller, t ex varje till var 3:e månad.


Förstahandsbehandlingar
 

• Förstahandsbehandling för patienter som inte kommer att bli aktuella för högdosbehandling (se nedan), dvs i första hand för patienter över ca 65-70 års ålder, är: melfalan 0,25 mg/kg/dag p.o. + prednisolon 2 mg/kg/dag p.o. (s k MP-regim) i 4-dagarscykler som upprepas var sjätte vecka + talidomid 200 mg/dag kontinuerligt (s k MPT-regim). Biverkningar utgörs av leukopeni pga melfalan; om denna är svår reduceras behandlingsdosen till 3-dagarscykler. Biverkningar relaterade till talidomid är somnolens, obstipation, neuropati och risk för venös trombembolism, vilket inte sällan leder till att dosen kan behöva reduceras till 150 eller 100 mg/dag.
  
  Även s k MPV-regim är att betrakta som förstahandsbehandling på denna indikation: Melfalan och prednisolon ges i schema enligt ovan + bortezomib i dosen 1,3 mg/m2 som sc injektion dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32 i varje sexveckorscykel i upp till fyra sådana cykler. Fr o m femte cykeln ges bortezomib en gång per vecka på dag 1, 8, 22 och 29. Biverkningar av bortezomib utgörs bl a av snabbt övergående trombocytopeni, illamående, polyneuropati och trötthet. Om man befarar tolerabilitetsproblem kan man redan från start välja att administrera bortezomib en gång per vecka i 4 veckor följt av en veckas behandlingsuppehåll.
  
  MP-regim, dvs ovanstående utan talidomid eller bortezomib, är mindre effektivt men kan övervägas initialt i fall där behandling med talidomid eller bortezomib bedöms som klart olämpligt t ex vid hög ålder eller komorbiditet. Om patienten tolererar behandlingen bör man alltid sedan överväga att kombinera med talidomid eller bortezomib. Ett alternativ till melfalan är cyklofosfamid vilket ger mindre benmärgspåverkan. Behandling med de beskrivna regimerna pågår till dess paraproteinet sjunkit till en platåfas eller försvunnit. Därefter kan behandlingsuppehåll göras till dess paraproteinet åter stiger signifikant.

• Kombinationskemoterapi innefattande 2 läkemedel där man väljer mellan bortezomib, talidomid, cyklofosfamid och till dessa också ger högdossteroider är förstahandsbehandling till patienter som kan bli aktuella för högdosbehandling, dvs i första hand patienter upp till 65 års ålder. Vanligaste kombinationen i Sverige är VCD (bortezomib 1,3 mg/ m2 som sc injektion dag 1, 4, 8 och 11 + betametason 15 mg eller dexametason 20 mg dagligen p.o. dag 1-2, 4-5, 8-9 och 11-12 samt cyklofosfamid 1000mg/m²) upprepat över ett treveckorsintervall i 3-4 kurer. Biverkningar av bortezomib och talidomid kan förekomma enligt ovanstående beskrivning; cyklofosfamid kan ge kortvarig leukopeni och steroider förändringar av stämningsläget (oftast förhöjning) och hyperglykemi.

• Efterföljande högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation tillgår så att autologa blodstamceller skördas efter förbehandling med kemoterapi (vanligast cyklofosfamid i intermediär eller hög dos) + granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF - filgrastim [Neupogen] eller Ratiograstim). Därefter administreras högdosmelfalan, vanligen 200 mg/m², följt av reinfusion av de autologa stamcellerna. Biverkningar utgörs av pancytopeni, orofaryngeal och gastrointestinal mucosit, andra infektioner samt nutritionsproblem. Dosen av melfalan reduceras till 140 mg/m² för patienter med njursvikt.
  
  

Övrig behandling

• Bisfosfonater bör ges till alla patienter med behandlingskrävande myelom. Dessa preparat motverkar skelettnedbrytningen och minskar på lång sikt risken för skelettrelaterade besvär, såsom patologiska frakturer och smärtor. Perorala preparat är sannolikt mindre effektiva varför intravenös beredning rekommenderas.
  - zoledronsyra (Zometa, 4 mg som i.v. infusion på 10-15 min var fjärde vecka)
  - pamidronat (generikum eller Aredia, 30mg som 30 min i.v. infusion var fjärde vecka)
  
  En allvarlig biverkan av bisfosfonaterna är osteonekros i käkbenet, vilket kan uppträda fr.a. efter större tandingrepp t ex tandextraktioner. Därför bör alla patienter aktuella för bisfosfonat-behandling bli föremål för tandläkarundersökning, och eventuella tandextraktioner el dyl göras före insättande av behandlingen.

• Bortezomib (Velcade) är, utöver förstahandsbehandling tillsammans med MP eller steroider, även indicerat för behandling efter terapisvikt på minst en behandlingsregim, t ex progress efter autolog stamcellstransplantation. Behandlingen bör alltid kombineras med steroider vilket förstärker effekten. Dosering enligt ovan.

• Lenalidomid (Revlimid) är registrerat för behandling efter terapisvikt på minst en behandlingsregim. Doseringen är 25 mg dagligen po dag 1-21, med ny cykelstart dag 29. Skall kombineras med steroider vilket förstärker effekten, antingen betametason 30 mg dagligen p.o. eller dexametason 20-40 mg dagligen p.o. dag 1-4 eller dag 1,8 och 15 i varje fyraveckorscykel. Biverkningarna utgörs främst av neutropeni och trombocytopeni. Risken för venös tromboemboli ökar och profylaxbehandling för detta skall ges.

• Talidomid är, som beskrivits ovan, indicerat för förstahandsbehandling men används även vid terapisvikt. Talidomid som underhållsbehandling efter högdosbehandling/autolog stamcellstransplantation har också visats förlänga responstiden. Doseringen är 50-200 mg/dag p.o. Effekten kan förstärkas genom kombination med högdos kortikosteroider. Biverkningar av Talidomid utgörs främst av somnolens, obstipation och neuropati. Vid kombinationen talidomid-kortikosteroider ses en ökad risk för venös trombembolism.

• Bendamustin är ett cytostatikum som räknas till gruppen alkylerare. Det togs fram redan på 60-talet i dåtidens Östtyskland. På senare år har preparatet fått stor användning vid behandling av sjukdomar som lymfom och kronisk lymfatisk leukemi. Bendamustin är också godkänt som första linjens behandling vid myelom men används oftast vid sjukdomsprogress. Biverkningarna påminner om de som orsakas av andra alkyerande medel, illamående, cytopenier etc, men förefaller vara mer tolerabla.

• Allogen stamcellstransplantation utförs endast i utvalda fall eller inom ramen för kontrollerade studier pga stor risk för letala komplikationer (i synnerhet efter högdos cytostatika + helkroppsbestrålning). Icke-myeloablativ allogen transplantation ("mini-transplantation") med låga cytostatika- och stråldoser är mindre komplikationsfyllt, men effekten i jämförelse med annan alternativ behandling är omdiskuterad och studieresultat är tvetydiga. Metoden är föremål för utvärdering i kliniska studier.

• Vid hyperkalcemi ges sedvanlig behandling med rehydrering etc + pamidronat 30-90 mg i.v. eller zoledronsyra 4 mg i.v. som engångsdos.

• Njurinsufficiens handläggs på sedvanligt sätt. Vid grav uremi görs ställningstagande till hemodialys. Injektionsbehandling med erytropoietin är effektivt mot anemi vid samtidig njurpåverkan för myelompatienter.
  
  
  

UPPFÖLJNING
 

Myelom är en kronisk sjukdom som kräver livslång, regelbunden uppföljning.

Vid rutinkontroller följes Hb, LPK, TPK, S- och U-proteinelfores, S-Calcium och njurfunktionsprover. Skelettröntgen utförs årligen, vid nytillkomna symtom eller andra tecken på sjukdomsprogress ännu oftare. Benmärgsundersökning behöver inte göras regelbundet utan endast vid primärdiagnostik eller vid särskild frågeställning; t ex om en upptäckt cytopeni beror på grundsjukdomen eller cytostatikaorsakad benmärgsdepression.

I de flesta fall uppkommer en smärtproblematik och inställning av analgetikamedicinering blir nödvändig. Inte sällan krävs opiater, med användning av perorala depåpreparat eller preparat för transdermal administrering.

 

Referenser

Ludwig H, Avet-Loiseau H, Badé J. European perspective on myeloma treatment strategies: update following recent congresses. Oncologist. 2012;17:592-606.

Anderson KC, Alsina M, Bensinger W. Multiple Myeloma, Version 1.2013. J Natl Compr Canc Netw 2013;11:11-17

Kyle R, Durie B, Rajkumar S. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Leukemia. 2010;24:1121-7

Myelom. Nationella riktlinjer på Svensk förening för hematologis hemsida (PDF)