| Svampinfektioner (invasiva), behandling |
 |
Uppdaterad: 2008-04-01 |
|
|
|
|
|
|
Professor Jan Sjölin, Infektionskliniken/Akademiska sjukhuset, Uppsala
Granskad av: Professor emeritus Ragnar Norrby, Infektion/Stockholm
|
|
|
|
|
 |
|
|
|
|
|
| [BAKGRUND] [SVAMPINFEKTIONER] [PREPARATÖVERSIKT] [BEHANDLINGSFÖRSLAG] |
|
För klinik och behandlingsindikation vid svampinfektioner se översikt:
|
Svampinfektioner (invasiva), diagnostik
|
BAKGRUND
|
Invasiva svampinfektioner ökar i frekvens och drabbar främst patienter som
|
- är immunsupprimerade
- genomgår avancerad medicinsk behandling (dialys, antibiotikaterapi, intravenös nutrition)
- genomgår stor kirurgi
|
De vanligaste svamppatogenerna utgörs av candida- (jästsvampar) och aspergillusarter (mögelsvampar). Mindre ofta förekommer infektioner orsakade av andra mögelarter som Zygomyces och Fusarium.
Infektioner orsakade av kryptokocker har blivit mindre vanliga i takt med att behandlingen av HIV-patienter har förbättrats.
Invasiva svampinfektioner, d v s infektioner i blod eller djupare liggande organ, är generellt sett svåra att diagnostisera. Felaktig eller försenad behandling kan medföra hög mortalitet.
Pneumocystis carinii, som numera hänförs till svampinfektioner, orsakar främst pneumoni och avhandlas under den rubriken.
|
Visa behandlingsöversikt Pneumoni
|
SVAMPINFEKTIONER
|
Vid intensivvård eller efter större kirurgi
Mest förekommande svampinfektion hos patienter inom intensivvården eller som genomgått större kirurgi är infektioner orsakade av olika candidaarter. Vanligast bland dessa är infektion i blodet, candidemi.
Kliniskt yttrar sig candidemi som sepsis av varierande svårighetsgrad - från antibiotika-refraktär feber till fullt utvecklad septisk chock. En candidemi kan övergå i akut disseminerad candidiasis, varvid metastatiska infektioner med små abscesser i olika organ bildas, t ex i öga, njure och lunga.
I likhet med många bakterier kan Candida även orsaka lokalt invasiv infektion, t ex i buken, urinvägarna, pleura, skelett eller leder.
Behandlingsindikation föreligger alltid vid säkerställd candidainfektion i form av:
|
- växt av jästsvamp i blododling dragen från perifert kärl eller från CVK
- växt av jästsvamp i normalt steril vätska, t ex likvor, led- eller pleuravätska
- växt av jästsvamp i prov taget under sterila förhållanden från en icke dränerad abscess
- växt av jästsvamp i peritonealdialysvätska vid peritonit
- påvisande av jästsvamp i vävnadsbiopsi från steril lokal
|
Vidare bör behandling i princip alltid ges vid fynd av jästsvamp på CVK-spets eller om man funnit jästsvamp i peritonealvätska från en patient med peritonit.
Vid växt av jästsvamp från icke steril lokal, t ex bukabscess med kvarliggande dränage, får behandlingsindikationen ställas i relation till vilka andra agens som isolerats.
Behandlingsindikation kan ibland även uppstå vid antibiotika-refraktär feber hos koloniserade patienter med multipla riskfaktorer. Exempel på sådana är:
|
- genomgången bukkirurgi
- nekrotiserande pankreatit
- akut eller kronisk njursvikt
- mer än en veckas vårdtid på intensivvårdsavdelning
- behandling med bredspektrumsantibiotika
|
Kolonisering med Candida kan förekomma på en eller flera lokaler som sår, dränage, luftvägar, urin och faeces.
Positiv urinodling från patienter utan KAD (>104 cfu/L) kan indikera akut disseminerad infektion med nedslag i njuren, vilket i så fall bör bli föremål för utredning och behandling. Patienter med KAD löper stor risk för kolonisering med Candida och en sådan kolonisering skall inte behandlas om inte särskilda skäl föreligger.
Förstahandsläkemedel är flukonazol. Vid svår sepsis eller septisk chock är fungicida medel som caspofungin, anidulafungin eller liposomalt amfotericin B troligen att föredra.
Detsamma gäller infektioner orsakade av candidaarter med nedsatt känslighet mot flukonazol som t ex C. glabrata och C. krusei. Vid dessa infektioner är även vorikonazol ett alternativ.
Förutom behandling med antimykotika bör patientens CVK avlägsnas och en ny, i de fall en sådan krävs, läggas i ett annat kärl.
Invasiv infektion med Aspergillus eller andra mögelsvampar är mindre vanliga i denna patientgrupp men behandlas i princip på samma sätt som hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom.
|
Efter transplantation, vid hematologisk eller malign sjukdom
Diagnostik av invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk eller malign sjukdom eller patienter som genomgått transplantation är förenad med betydande svårigheter. Därför behandlas dessa patienter oftast på varierande grad av misstanke.
Förutom jästsvampsinfektioner förekommer i denna patientgrupp inte sällan infektioner orsakade av Aspergillus eller andra mögelsvampar, exempelvis Zygomyces.
|
Aspergillusinfektion, verifierad eller misstänkt:
|
|
|
Zygomykosinfektion, verifierad eller misstänkt:
|
|
|
Kirurgi, om sådan är möjlig att utföra, utgör en viktig komponent för att minska svampmängden vid svårbehandlade infektioner.
Candidainfektioner:
Behandlas i princip efter de riktlinjer som ovan skisserats för patienter inom intensivvården. Behandlingstiden kan dock behöva förlängas i avvaktan på att underliggande infektionsförsvar rekonstitueras.
Vid metastatiska candidainfektioner hos neutropena patienter utvecklas ej mikroabscesser som vid akut disseminerad candidiasis utan svampen växer till lokalt och symtom kommer först när antalet neutrofila celler börjar normaliseras. Vid detta tillstånd, som benämns kronisk disseminerad candidiasis, ses med CT/MRT multipla abscesser i lever, mjälte eller andra organ.
Behandling av kronisk disseminerad candidiasis är ofta komplicerad och kräver långvarig behandling. Behandlingen inleds oftast med ett amfotericin B-preparat för att sedan följas upp med någon av azolerna.
På grund av svårigheterna att ställa diagnos och den allvarliga prognosen vid väl etablerad diagnos ges ofta empirisk svampbehandling till neutropena eller andra tungt immunosupprimerade patienter vid antibiotika-refraktär feber. Behandlingen insätts efter 4 – 10 dagar alltefter bedömningen av föreliggande riskfaktorer. Caspofungin, liposomalt eller konventionellt amfotericin B är de preparat som använts mest på denna indikation.
|
PREPARATÖVERSIKT
|
Amfotericin B/lipidberedningar
|
Standardterapi har tidigare varit amfotericin B, som har ett brett spektrum (täckande i stort sett alla humanpatogena svampar), fungicid effekt och medför liten risk för resistensutveckling. Det verkar genom att öppna kanaler i svampens cellmembran.
Medlet absorberas ej vid peroral behandling och måste därför vid systembehandling ges intravenöst. Behandling med amfotericin B är förenat med många biverkningar som:
|
- Akuta infusionsrelaterade reaktioner
- Elektrolytrubbningar
- Njurtoxicitet - kan accentueras vid kombination med immunsuppressiva eller andra njurtoxiska läkemedel
|
De doser som brukar ges är 0,5-1 mg/kg/dag vid candidainfektioner och 1-(1,5) mg/kg/dag vid Aspergillusinfektioner.
För att reducera toxiciteten har lipidberedningar av amfotericin B utvecklats. Dessa medger högre dosering och kan ges i doser upp till 5 mg/kg/dag och i enstaka fall däröver utan uttalade biverkningar.
|
- Ambisome har indikation svåra invasiva svampinfektioner orsakade av Candida eller Aspergillus som inte svarat på amfotericin B eller där amfotericin B resulterat i njurskada eller eljest anses kontraindicerat. Ytterligare indikationer är visceral leishmaniasis samt empirisk behandling av förmodad svampinfektion hos neutropena patienter med feber. Ingen interaktion med immunsuppressiva droger. Dosering i FASS mellan 1-3 mg/kg/dag iv. Vid infektion med Aspergillus eller andra mögelsvampar är en dosering på minst 5 mg/kg troligen att föredra.
- Abelcet har indikation candidemi och andra svåra svampinfektioner som inte svarat på amfotericin B eller andra svampläkemedel, eller där toxicitet ställer till problem. Doseringen är 5 mg/kg/dag iv.
|
Flucytosin
|
Flucytosin är ett antifungalt läkemedel med effekt mot främst Candida och kryptokocker. Dock finns risk för snabb resistensutveckling. Det används framför allt i kombination med amfotericin B vid allvarliga infektioner eller som singelterapi vid candiduri hos icke immunsupprimerade patienter.
Flucytosin doseras 100-200 mg/kg/dag intravenöst uppdelat på 4 doser. Elimination sker via njuren, varför doseringen ska justeras efter njurfunktion. Benmärgstoxicitet ses vid höga serumkoncentrationer, >100 mg/l, och resistensutveckling vid låga, < 25 mg/l. Därför är det viktigt att koncentrationen i serum följs och att den under hela doseringsintervallet ligger mellan 25 och 100 mg/l.
|
Flukonazol
|
Flukonazol är ett triazolderivat som verkar på syntesen av svampens cellmembran resulterande i fungistatisk effekt. Antimykotiskt spektrum innefattar candidaarter och kryptokocker. Preparatet har dålig effekt mot C. glabrata, C. krusei och olika aspergillusarter är resistenta. Vid ökad användning av flukonazol, t ex som profylax eller eljest liberal användning, ses selektion mot mer resistenta candidaarter. Lokalt ökande förekomst av sådana bör leda till översyn av flukonazolanvändningen. Äkta resistensutveckling förekommer men är mindre vanligt.
Flukonazol är ett vältolererat läkemedel med viss interaktionsproblematik, t ex med vissa immunsuppressiva läkemedel. Kan ges såväl i.v. som peroralt.
Flukonazol har indikation invasiva candidainfektioner. 400 mg/dag är den mest studerade dosen och den har jämförts med amfotericin B, 0,5-0,6 mg/kg/dag, vid behandling av candidemi hos icke-neutropena patienter och befunnits ha likartad effekt och mindre biverkningar. På grund av lång halveringstid bör dosen dubbleras första dagen.
Hos barn äldre än 4 veckor är doseringen vid invasiv infektion 8-12 mg/kg.
Flukonazol utsöndras via njurarna och doseringen bör därför anpassas till aktuell njurfunktion. Bortsett från viss leverpåverkan är biverkningar sällan ett problem.
|
Itrakonazol
|
Itrakonazol är en annan azol med aktivitet även mot Aspergillus.
Doseringen sker med 100-200 mg peroralt två gånger dagligen. Absorptionen av itrakonazol i mixturform är varierande och än mer så efter intag av tabletter. Plasmakoncentrationen bör följas för säkerställande av tillräcklig koncentration och koncentrationer >250 ng/ml bör eftersträvas.
Itrakonazol har många interaktioner med andra läkemedel och tycks även på sikt kunna leda till resistensutveckling. I klinisk praxis har itrakonazol till allra största delen kommit att ersättas av de nyare azolerna: vorikonazol och posakonazol.
|
Vorikonazol
|
Vorikonazol är ett triazolpreparat med fungicid effekt mot Aspergillus och en del andra mögelsvampar. Det har fungistatisk effekt mot Candida, inklusive arter med nedsatt känslighet mot flukonazol, t ex C. glabrata och C. krusei. Korsresistens förekommer dock.
Vorikonazol har indikationerna:
|
- invasiv aspergillos
- candidemi
- allvarliga invasiva flukonazolresistenta candidainfektioner
- allvarliga infektioner orsakade av Scedosporium spp. och Fusarium spp.
|
Preparatet har ingen effekt mot Zygomyces.
Doseras initialt intravenöst 6 mg/kg x 2 dag 1, därefter 3-4 mg/kg x 2 följt av 200 mg x 2 peroralt (vid kroppsvikt < 40 kg 100 mg x 2 p.o.). Vorikonazol är godkänt för behandling av barn äldre än 2 år. För dosering till barn, se FASS.
Vorikonazol har många kliniskt betydelsefulla interaktioner med andra läkemedel, t ex immunsuppressiva. Resistensutveckling på liknande sätt som för flukonazol har iakttagits. Vorikonazol kan behöva dosjusteras vid nedsatt leverfunktion och vid nedsatt njurfunktion bör den intravenösa beredningen ej användas.
Vorikonazol tolereras bra men har fler biverkningar än flukonazol. Reversibla synstörningar är vanliga, särskilt vid inledningen av en behandling.
|
Posakonazol
|
Posakonazol är ett azolpreparat med fungicid effekt mot Aspergillus och en del andra mögelsvampar, bl a Zygomyces. Det har fungistatisk effekt mot Candida, inklusive arter med nedsatt känslighet mot flukonazol. Korsresistens mot flukonazol och vorikonazol förekommer dock.
Posakonazol har indikation:
|
- Aspergillos som ej svarat på initialbehandling med amfotericin B.
- Där vorikonazolbehandling ej är genomförbar på grund av biverkningar eller interaktionsproblematik.
- Godkänt för behandling av fusariuminfektioner som ej svarat på amfotericin B.
- Profylaktisk behandling av invasiv svampsjukdom hos patienter som genomgått allogen stamcellstransplantation eller induktionsbehandling av akut myeloisk leukemi eller myelodysplastiskt syndrom.
|
|
Även om indikationen ännu inte är godkänd, har posakonazol i avsaknad av andra alternativ använts som peroral uppföljning efter initial behandling med amfotericin B vid zykomykoser.
|
Posakonazol finns endast i peroral beredning och doseras 400 mg x 2. Till patienter som inte kan inta föda eller näringstillskott används doseringen 200 mg x 4.
Posakonazol har interaktioner med andra läkemedel som måste beaktas vid behandling, t ex immunsuppressiva. Dessa förefaller dock vara mindre uttalade än för vorikonazol. Posakonazol behöver ej dosjusteras vid nedsatt njurfunktion. Erfarenheterna vid nedsatt leverfunktion är begränsade.
Posakonazol tolereras bra och biverkningsprofilen påminner om den för flukonazol.
|
Caspofungin
|
Caspofungin är ett antimykotikum som tillhör gruppen echinocandiner, vilka påverkar svamparnas cellväggssyntes till skillnad mot övriga registrerade svampmedel med effekt på svamparnas cellmembran.
Caspofungin har aktivitet mot Candida och Aspergillus. Mot Candida är effekten fungicid medan den mot Aspergillus är fungistatisk. Det föreligger ingen korsresistens med azoler. Preparatet har ingen aktivitet mot Zygomyces.
Indikation föreligger vid:
|
- invasiv candidiasis hos icke neutropena vuxna patienter
- som empirisk behandling av trolig svampinfektion hos neutropena vuxna patienter med feber
- aspergillusinfektion som ej svarat på initialbehandling med amfotericin B eller en azol
|
Caspofungin kan endast ges parenteralt. Doseras intravenöst 70 mg dag 1, därefter 50 mg dagligen (vid kroppsvikt >80kg 70mg x 1).
Preparatet har en relativt begränsad interaktionsproblematik med interaktioner bl a med immunsuppressiva droger. Vid nedsatt njurfunktion behöver caspofungin inte dosjusteras. Vid nedsatt leverfunktion kan man ha oförändrad dosering vid lindring nedsättning och reducerad dos vid måttlig medan erfarenheter från svår leverfunktionsnedsättning saknas.
Caspofungin tolereras väl och jämfört med övriga antimykotika är biverkningsprofilen gynnsam.
|
Anidulafungin
|
Anidulafungin är en ny echinocandin med samma antimykotiska spektrum som caspofungin. Preparatet har indikation invasiv candidiasis hos icke neutropena vuxna patienter.
Doseras intravenöst 200 mg x 1 dag 1, därefter 100 mg dagligen. Ingen dosjustering krävs vid nedsatt njur- eller leverfunktion. Inga kliniskt relevanta interaktioner har hittills iakttagits.
Anidulafungin tolereras väl och jämfört med övriga antimykotika är biverkningsprofilen gynnsam.
|
Kombinationer av läkemedel
|
Kombinationer av olika läkemedel är hittills dåligt studerat, men man skulle kunna tänka sig en förbättrad effekt vid kombination av antimykotika med olika verkningsmekanismer. Hittills har endast mycket små studier publicerats men randomiserade studier är på gång. Nackdelar är ökade biverkningar och kostnader samt en effekt som ofta är övergående.
Generellt kan sägas att det verkar som om infektioner som först behandlats med en azol svarar sämre vid byte till amfotericin B (t ex itrakonazol följt av amfotericin B vid aspergillos eller flukonazol följt av amfotericin B vid candidainfektion). Om detta är ett uttryck för infektionens svårighetsgrad eller på grund av läkemedelsinteraktion är idag omöjligt att uttala sig om.
|
BEHANDLINGSFÖRSLAG
|
Tabellförklaringar:
*=Vfend, 6 mg/kg x 2 i.v. eller 400 mg x 2 (< 40kg 200 mg x 2) p.o. dag 1, därefter 4 mg/kg x 2 i.v. eller 200 mg x 2 p.o. (< 40kg 100 mg x 2 p.o.).
|
- Candida -
|
Candiduri (B37.4)
Växt av Candida i urinodling är oftast frågan om kolonisation hos en patient med KAD. Candiduri brukar kvarstå - oavsett behandling eller ej - tills katetern tas bort. Behandling kan dock bli aktuell i vissa situationer, t ex efter njurtransplantation, eller vid anatomiska hinder i urinvägarna.
Candiduri kan också förekomma sekundärt till candidemi och akut disseminerad candidiasis och är då oftast associerad med en infektion i njuren. Lägre urinkoncentrationer vid nedsatt njurfunktion. Lokal behandling med amfotericin B har prövats (se speciallitteratur).
|
|
Drog | Dos/dag | Duration av behandling
|
| Flukonazol (Diflucan) | 100-200 mg i.v. x 1 eller p.o. | 2 veckor. Kan i enskilda fall förlängas till 4 v.
|
| Flucytosin (Ancotil) | 100-200 mg/kg uppdelat på 4 doser i.v. | 2 veckor. Kan i enskilda fall förlängas till 4 v.
|
|
|
|
Candidemi (B37.7)
Viktigt att om möjligt byta intravasala katetrar.
|
|
Drog | Dos/dag | Duration av behandling
|
| Flukonazol (Diflucan) | 800-400 mg i.v. x 1 dag 1, därefter 400-200 mg iv x 1, följt av samma dos p.o. | 14 dagar efter 1:a negativa odling, längre behandling vid kvarliggande främmande material som ej kunnat bytas.
|
| Caspofungin (Cancidas) | 70 mg i.v. x 1 dag 1, därefter 50 mg i.v. x 1 (>80 kg 70 mg x 1 i.v.) | Som ovan.
|
| Anidulafungin (Ecalta) | 200 mg i.v. x 1 dag 1, därefter 100 mg i.v. x 1 | Som ovan.
|
| Lipid AmB (Ambisome) | 1-3 mg/kg i.v. x 1 | Som ovan.
|
| Vorikonazol (Vfend) | 6 mg/kg i.v. x 2 dag 1, därefter 200 mg x 2 p.o. * | Som ovan.
|
| Lipid AmB (Abelcet) | 5 mg/kg i.v. x 1 | Som ovan.
|
| Amfotericin B (Fungizone) | 0,5-1 mg/kg i.v. x 1 | Som ovan.
|
|
|
|
Akut disseminerad candidiasis (B37.8C)
Behandlas i princip på samma sätt som candidemi. Behandlingstiden är beroende på lokalisation, läkningsförlopp och underliggande infektionsförsvar. Vid nedslag i ögat bör behandlingen fortgå tills förändringarna försvunnit eller stabiliserats, vilket ofta kan ta 2-3 månader.
Lokalt invasiv candidiasis (B37.8W)
Behandlas i princip på samma sätt som candidemi. Behandlingstiden är beroende på lokalisation, storlek, läkningsförlopp etc och måste individualiseras.
Kronisk disseminerad candidiasis (B37.8W)
Individualiserad behandling efter lokalisation, storlek, läkningsförlopp och underliggande infektionsförsvar. Oftast initial behandling med ett amfotericin B-preparat följt av behandling med en azol ofta under lång tid - månader upp till något år och i enstaka fall längre.
|
- Aspergillus -
|
Invasiv (B44.0, 44.7-9)
|
|
Drog | Dos/dag | Duration av behandling
|
| Vorikonazol (Vfend) | 6 mg/kg x 2 i.v. dag 1, därefter 200 mg x 2 p.o.* | Oklar längd. Läkningshastighet och underliggande infektionsförsvar styr. I kliniska studier har 12 v varit ett riktvärde.
|
| Caspofungin (Cancidas) | 70 mg i.v. x 1 dag 1, därefter 50 mg i.v. x 1 (>80 kg 70 mg i.v. x 1) | Oklar längd. Läkningshastighet och underliggande infektionsförsvar styr.
|
| Posakonazol (Noxafil) | 400 mg x 2 p.o. | Som ovan.
|
| Lipid AmB (Ambisome) | 3-5 mg/kg i.v. x 1 | Som ovan.
|
| Lipid AmB (Abelcet) | 5 mg/kg i.v. x 1 | Som ovan.
|
|
|
|
- Kryptokockos (B45.0, 45.1, 45.7) -
|
|
Drog | Dos/dag | Duration av behandling
|
| Amfotericin B (Fungizone) + flucytocin (Ancotil) | 0,7 mg/kg i.v. x 1
+ 100-200 mg/kg uppdelat på 4 doser i.v. | 2 veckor följt av azolbehandling.
|
| Lipid AmB (Ambisome) | 4-5 mg/kg i.v. x 1 | Som ovan.
|
| Flukonazol (Diflucan) | 200-400 mg x 1 i.v. eller p.o. | I 8-10 v. Ytterligare förlängd behandling kan bli aktuellt beroende på underliggande nedsatt infektionsförsvar.
|
|
|
|
|
ICD-10
Candidainfektion i andra urogenitalorgan B37.4
Candidasepsis B37.7
Disseminerad candidainfektion B37.8C
Candidainfektion med andra lokalisationer B37.8W
Invasiv lungaspergillos B44.0
Disseminerad aspergillos B44.7
Andra specificerade former av aspergillos B44.8
Aspergillos, ospecificerad B44.9
Kryptokockos i lunga B45.0
Cerebral kryptokockos B45.1
Disseminerad kryptokockos B45.7
|
|
|
Copyright © 2010, Internetmedicin AB
|
|
ID:614
|
|
 |
