Reumatoid artrit och biologiska läkemedel

Den här sidan kan inte skrivas ut på vanligt sätt.
Använd istället knappen Skriv ut längst upp till höger på sidan.

Registrerade användare har fri tillgång till utskriftsfunktionen.
För icke registrerade användare är kostnaden 10 kr per utskrift.

Så här registrerar du dig och skriver ut:
1. Registrera dig (kostnadsfritt). Klicka på knappen Logga in uppe
till vänster på sidan och följ instruktionerna.
2. Ditt lösenord skickas till din e-postadress.
3. Logga in.
4. Gå till önskad behandlingsöversikt.
5. Klicka på knappen "Skriv ut" längst upp till höger på sidan.
6. Ett nytt fönster öppnas. Klicka på knappen 'Gå vidare'.
7. Utskriftsdialogen visas, klicka på Skriv ut.

Reumatoid artrit och biologiska läkemedel		Uppdaterad: 2009-01-30

Med dr och Specialistläkare Jon Lampa, Reumatologiska kliniken/Karolinska Universitetssjukhuset/Solna

Granskad av: Docent Bengt R. Widgren, Akut och Olycksfallsmottagningen/SU/Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Kommentera innehållet i behandlingsöversikten.

Tipsa en kollega om behandlingsöversikten

Klicka här för att visa en patientbroschyr som hör till ämnet

Den här behandlingsöversikten har ingen video som anknyter till ämnet

Den här behandlingsöversikten har ingen kurs som anknyter till ämnet

Utskriftsvänlig version av behandlingsöversikten

Försäkringsmedicinskt beslutsstöd från Socialstyrelsen: Rekommendation

[INDIKATIONER] [TNF-BLOCKERANDE LÄKEMEDEL] [IL-1-BLOCKERANDE LÄKEMEDEL] [CD-20-BLOCKERANDE LÄKEMEDEL] [ÖVRIGT]

BAKGRUND

Biologiska läkemedel har det senaste decenniet blivit ett värdefullt tillskott till terapiarsenalen vid reumatoid artrit (RA). I dagsläget är följande biologiska läkemedel mot RA registrerade i Sverige:

TNF-blockerande läkemedel

IL-1 receptor antagonist

Anakinra (Kineret)

CD-20 antikropp
Rituximab (Mabthera)
CTLA4
Abatacept (Orencia)

Gemensamt för dessa läkemedel är att de består av antikroppar, alternativt andra proteiner, specifikt riktade mot proinflammatoriska mekanismer i sjukdomspatogenesen.

Samtliga preparat ska ges under kontroll och övervakning av specialist med erfarenhet av inflammatoriska sjukdomar.

För alla patienter med reumatologisk sjukdom som behandlas med biologiska läkemedel i Sverige rekommenderas uppföljning i ett strukturerat register (upprättat i samråd mellan Svensk Reumatologisk Förening och Läkemedelsverket) avseende behandlingseffekt och eventuella biverkningar.

INDIKATIONER

TNF- och IL-1-blockad

Aktiv reumatoid artrit hos vuxna där svaret vid behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, inklusive metotrexat (såvida inte kontraindicerat), varit otillräckligt.
Svår aktiv progressiv reumatoid artrit hos vuxna som inte tidigare behandlats med metotrexat (gäller endast etanercept).
Aktiv polyartikulär juvenil kronisk artrit hos barn (4-17 år) med otillräckligt svar på, eller intolerans mot, metotrexat (gäller endast etanercept).

Rituximab och Abatacept

Svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna som har haft ett otillräckligt svar eller är intoleranta mot andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel inklusive behandling med en eller flera tumörnekrosfaktor (TNF)-hämmare.

TNF-BLOCKERANDE LÄKEMEDEL

Tumour necrosis factor (TNF)-α är ett centralt cytokin i RA-patogenesen. Det har ett flertal proinflammatoriska egenskaper, bl a induktion av andra proinflammatoriska cytokiner, uppreglering av adhesionsmolekyler och produktion av matrixmetalloproteinaser, vilka medverkar till leddestruktion vid RA.

TNF-blockerande läkemedel har visats vara mycket effektiva för att minska symtom och bromsa leddestruktion (ref 1-3, se nedan). Effekten på leddestruktion har visats vara bättre än traditionella sjukdomsmodifierande läkemedel, t ex metotrexat (2).
Särskilt god effekt för att mycket effektivt bromsa leddestruktion har uppnåtts vid kombination mellan TNF-blockad och methotrexate (4).

Registrerade TNF-blockerare:

Substansnamn	Ursprung/typ av ämne (ref 5-7)
Etanercept	Human löslig TNF-α-receptor
Infliximab	Chimär monoklonal TNF-α-antikropp
Adalimumab	Humaniserad monoklonal TNF-α-antikropp

Kontraindikationer

Överkänslighet mot ingående substanser
Aktiv tuberkulos
Allvarliga infektioner såsom sepsis och risk för sepsis.
Opportunistiska infektioner
Måttlig till svår hjärtsvikt

Varningar och försiktighet

Återhållsamhet vid kronisk infektion alternativt upprepade tidigare infektioner.
Försiktighet vid hjärtsvikt.
Sällsynta fall av pancytopeni och aplastisk anemi har rapporterats, se FASS.
Alla patienter som behandlas med TNF-blockad ska informeras om att de omedelbart bör söka medicinsk hjälp ifall de utvecklar symtom som tyder på patologiska blodvärden (t ex blåmärken, blödningar eller blekhet).
Generell försiktighet vid reumatisk systemsjukdom. Försiktighet vid demyeliniserande sjukdom, exempelvis multipel skleros.

För mer detaljerad info, v g se FASS.

Enbrel

Dosering och administrering

Vuxna: 25 mg s.c. två ggr / vecka alternativt 50 mg s.c. en gång / vecka.
Barn och tonåringar: 0,4 mg/kg s.c. två ggr / vecka.
Kan ges med eller utan samtidig metotrexatbehandling
Ingen dosjustering för äldre patienter eller patienter med nedsatt njur- och leverfunktion

Viktigaste biverkningar (för fullständig lista, se FASS)

Vanliga: hudreaktion på injektionsstället (v g se nedan), feber, virusinfektioner, ÖLI.
Mindre vanliga och sällsynta: allvarliga infektioner, demyeliniserande störningar, anemi, lymfopeni. Aplastisk anemi har rapporterats.

Remicade

Dosering och administrering

3 mg/kg i i.v. infusion under 2 timmar. Därefter samma dos 2 och 6 veckor efter första infusionen. Därefter ges 3 mg/kg var 8:e vecka.
Patienterna måste ha samtidig metotrexatbehandling.
Alla patienter som fått Remicade ska observeras under minst 1-2 timmar efter infusion med avseende på akuta infusionsrelaterade reaktioner. Akututrustning måste finnas tillgänglig, v g se FASS och nedan.
Återupptagen behandling med Remicade efter ett uppehåll på 2 till 4 år har förknippats med en fördröjd överkänslighetsreaktion hos ett signifikant antal patienter som fått Remicade på indikationen Crohns sjukdom. Efter ett behandlingsuppehåll på mer än 15 veckor rekommenderas därför inte att återuppta behandling med Remicade, varken vid RA eller Crohns sjukdom.

Viktigaste biverkningar (för fullständig lista, se FASS)

Vanliga: infusionsrelaterade reaktioner, v g se nedan. Huvudvärk, virusinfektioner, hudutslag
Mindre vanliga och sällsynta: anafylaktisk reaktion, v g se nedan. Bakteriella infektioner, opportunistiska infektioner, anemi, lymfopeni, demyeliniserande störningar.

Handläggning vid infusionsreaktion på Remicade
(Reumatologkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset/Solna)

Lindrig reaktion: Solu-Cortef 100 mg i.v., T Tavegyl 1-2 mg samt T Alvedon 1 g. Fortsatt infusion, lägre infusionshastighet.
Måttlig reaktion: Solu-Cortef 100 mg i.v. T Tavegyl 1-2 mg samt T Alvedon 1 g. Infusionen avbrytes. Planeras för nytt behandlingsförsök efter ca 2 v, då med premedicinering med läkemedel enligt ovan och lägre infusionshastighet.
Allvarlig reaktion: medicinering enligt ovan. Överväg Adrenalin 0,3 mg s.c. Behandlingen avbrytes permanent.
Livshotande reaktion: akutmedicinskt omhändertagande, IVA-vård.

Patienter som drabbats av måttlig eller allvarlig infusionsreaktion på Remicade bör informeras om att de även kan reagera på andra läkemedel baserade på musantikroppar.

Humira

Dosering och administrering

40 mg s.c. varannan vecka.
Kan ges med eller utan samtidig metotrexatbehandling.

Viktigaste biverkningar (i kliniska studier)

Mycket vanliga: smärta på injektionsstället, utslag.
Vanliga: ÖLI, huvudvärk
Mindre vanliga: granulocytopeni, bakteriella infektioner, allergisk reaktion.

Övriga rekommendationer och kommentarer

Pneumokockvaccination

Pneumoni (med vanligaste agens pneumokocker) är den vanligaste orsaken till infektionsorsakad mortalitet vid RA (8). Djurexperimentella data talar för att TNF har stor betydelse vid immunförsvaret mot pneumokocker (9). Pneumokockvaccination har ej visats försämra sjukdomsaktiviteten i RA (10). Mot denna bakgrund är vår lokala rekommendation (utvecklad i samarbete med infektionsläkare) att erbjuda pneumokockvaccination till alla patienter med RA som skall insättas på TNF-blockeande läkemedel.

Övriga vaccinationer

Levande vacciner bör ej ges till patienter som behandlas med TNF-blockad.

Graviditet

Tillräckliga data avseende TNF-blockad vid graviditet saknas och behandling med TNF-blockad vid graviditet rekommenderas därför inte. Fertila kvinnor bör använda effektiv preventivmetod under TNF-blockerande behandling och minst 6 månader efter att behandlingen utsatts om Remicade används.

Amning

Data om passage av TNF-blockerande medel till modersmjölk saknas och amning rekommenderas därför ej under behandling med TNF-blockad. Fertila kvinnor avrådes från amning de första 6 månaderna efter det att Remicade utsatts.

Risk för utveckling av malignitet under TNF-blockad, nya rön 2006

Under 2006 kom en uppmärksammad artikel i JAMA som analyserade risken för allvarliga infektioner och malignitets-utveckling under behandling med TNF-blockad. Här gjordes en meta-analys av ett antal randomiserade kliniska prövningar där behandling med antikroppar mot TNF (både infliximab och adalimumab) jämförts med placebo-behandling (11).

Resultatet visade en trefaldigt ökad risk för solida tumörer hos de TNF-behandlade patienterna jämfört med placebo. Man såg även ett klart dos-respons-samband med ökad förekomst av cancer i grupper med högre dos av t ex infliximab.

De analyserade studierna hade alla relativt kort uppföljningstid från start av behandling (ca 1 år) och cirka en tredjedel av de tumörer som diagnosticerades var hudtumörer (icke-melanom), som anses ha relativt god prognos, t ex basalcellscancer. Majoriteten av tumörerna konstaterades hos patienter som behandlades med högre doser än de som är rekommenderade som basdosering i FASS och av Svensk Reumatologisk Förening. En tidigare svensk register-studie fann ingen ökning av maligniteter hos TNF-behandlade patienter jämfört med övriga RA-patienter (12).

Sammantaget får resultaten i den aktuella studien ses som en indikation att ett kausalsamband kan finnas mellan behandling med TNF-blockad och risk för malignitet och detta befäster behovet av fortsatt noggrann klinisk uppföljning av TNF-blockad.
Eftersom det i studien fanns ett dos-responssamband, rekommenderas återhållsamhet med höjning av infliximab-dos över rekommenderad basdos (3 mg/kg). Analyser av större patientmaterial med längre uppföljningstid pågår.

Tuberkulos och TNF-blockad

TNF-α har en viktig funktion i immunförsvaret mot infektion med mycobacterium tuberculosis. I experimentella modeller orsakar blockad av TNF-α en ökad risk för reaktivering av tbc (13-14). De senaste åren har flera rapporter indikerat ökad risk för reaktivering av latent tbc under TNF-blockad med såväl infliximab som etanercept. Baserat på internationella rekommendationer presenteras nedan förslag till handläggning avseende tbc och TNF-blockad.

Alla patienter där insättande av TNF-blockad planeras bör noga utfrågas avseende symtom på tbc (hosta, persisterande feber, viktnedgång, nattliga svettningar) samt tidigare exposition för tbc.
På alla patienter görs lungröntgen med riktad frågeställning.
Vid anamnestisk eller klinisk misstanke på aktiv/latent tbc utförs tuberkulintest.
Vid säkerställd aktiv tbc avrådes från behandling med TNF-blockad.
Vid latent tbc rekommenderas i första hand omvärdering om patienten behöver TNF-blockad. Om så är fallet väljes i första hand Enbrel, som visat något lägre risk för aktivering av tbc än Remicade (12).
- Om behandlande läkare bedömer att behandling med TNF-blockad kan förskjutas bör patienten behandlas med isoniazid 300 mg/dag i 9 månader innan behandling med Enbrel påbörjas.
- Om det med hänsyn till svårighetsgraden av RA är nödvändigt att starta behandling med TNF-blockad tidigare kan Enbrel eller Remicadebehandling påbörjas efter minst 1 månads behandling med isoniazid, dosering enligt ovan. Isoniazidbehandlingen ska pågå under minst 9 månader. Noggrann uppföljning speciellt av leverprover rekommenderas, särskilt om patienten samtidigt medicinerar med Methotrexate, vilket liksom isoniazid kan ge leverpåverkan.

Andra allvarliga infektioner associerade med TNF-blockad

Listerios: Djurstudier indikerar att TNF-α har en viktig roll i immunförsvaret mot Listeria monocytogenes och det finns flera rapporterade fall av listerios (några med dödlig utgång) i samband med behandling med såväl infliximab som etanercept (15).

Andra bakteriella infektioner: Sepsis med S. pneumoniae, S. aureus och E. Coli har rapporterats i samband med behandling med infliximab och etanercept.

Histoplasmos: Reaktivering av latent infektion med Histoplasma capsulatum (varav även flera fall med dödlig utgång) har rapporterats efter behandling med infliximab och etanercept.

Pneumcystis carinii pneumoni (PCP): TNF-α har en viktig roll i immunförsvaret mot PCP. Flera fall av PCP har rapporterats (några med dödlig utgång) vid behandling med infliximab och etanercept. Tiden till diagnos av PCP var i medeltal 1 månad vid infliximabbehandling och 2 månader vid etanerceptbehandling.

Andra svampinfektioner: Infektion med Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, systemisk candidos och coccidioidomycos har rappoorterats i samband med behandling med infliximab.

IL-1-BLOCKERANDE LÄKEMEDEL

IL-1 är en proinflammatorisk cytokin som, liksom TNF, har betydelse vid RA. IL-1 medierar destruktion av ben och brosk.

IL-1 genfamiljen innehåller IL-1a och IL-1b – båda agonister som produceras framför allt av aktiverade monocyter och makrofager – samt IL-1 receptor antagonist, IL-1Ra.
Det finns två kända IL-1 receptorer, IL-1RI och IL-1RII. Bindning av IL-1a till IL-1 receptor I (IL-1RI) resulterar i cellaktivering och produktion av ett flertal inflammatoriska mediatorer, samt frisättning av vävnadsförstörande metalloproteinaser i leden. När IL-1 Ra binder till IL-1RI blockeras bindningen av IL-1a och IL-1b och därigenom blockeras signalöverföringen till målcellen. IL-1Ra har visats minska den kliniska sjukdomsaktiviteten och bromsa leddestruktionen vid RA(16).

Kineret

Kontraindikationer

Överkänslighet mot ingående substanser
Svårt nedsatt njurfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min)

Varningar och försiktighet

Tidigare infektioner: i kliniska studier har Kineret satts i samband med en ökad förekomst av allvarliga infektioner (1.8%) jämfört med placebo (0.7%). Försiktighet vid tidigare återkommande infektioner eller bakomliggande sjukdomstillstånd som ökar infektionskänsligheten.
Neutropeni: användning av Kineret har satts i samband med neutropeni (2.4%) jämfört med placebo (0,4%). Antalet neutrofila granulocyter bör följas under behandling, v g se FASS.
Försiktighet vid måttligt nedsatt njurfunktion (CL 30-50 ml/min).

För mer detaljerad info, v g se FASS

Dosering och administrering

100 mg s.c. 1 gång dagligen.

Biverkningar (enligt FASS)

Mycket vanliga (>1/10): huvudvärk, reaktion vid injektionsstället.
Vanliga (1/10 – 1/100): neutropeni, allvarliga infektioner som kräver hospitalisering.

Graviditet och amning

Data angående Kineretbehandling vid graviditet saknas, varför Kineret inte rekommenderas till gravida kvinnor. Fertila kvinnor bör använda effektiv preventivmetod under behandling.
Data avseende passage till modersmjölk saknas och amning rekommenderas därför ej under behandling med Kineret.

Kineret och tuberkulos

Det finns till dags dato inga rapporter om ökad risk för reaktivering av tuberkulos under Kineret-behandling. Ytterligare information om säkerhetsprofilen för Kineret i kliniskt bruk inväntas. Dock hänvisas till generell försiktighet vid infektionsanamnes enl ovan.

CD-20-BLOCKERANDE LÄKEMEDEL

Det har länge varit oklart vilken roll B-lymfocyter spelat vid uppkomst och patogenes av RA. På senare år har man dock kunnat visa att terapi riktad mot B-lymfocyter är effektivt för att bromsa kliniska symptom vid behandlingsrefraktär RA. Det aktuella preparatet, rituximab, är en chimär monoklonal antikropp mot CD20 som har handelsnamnet MabThera.

Rituximab - Mabthera

Behandlingseffekt

Ett flertal randomiserade kliniska prövningar har visat att patienter med RA som svarat otillräckligt på konventionell antireumatisk behandling (och i flertalet fall även anti-TNF) kan ha nytta av behandling med rituximab i kombination med fortsatt MTX-behandling. Enligt den s k DANCER-studien ger rituximab dessutom en acceptabel säkerhetsprofil vid behandling av RA (18).

Rituximab bromsar led-destruktion, även hos patienter som tidigare ej svarat på TNF-blockad (19).

En behandlingskur med MabThera leder till att B-cellerna i perifert blod minskar till under detektionsnivå. Detta utecklas inom loppet av 2-3 månader och kvarstår normalt 6-12 månader, hos vissa patienter ännu längre. Under denna tid sjunker vanligen totala nivåer av IgM något, medan dock IgG förblir stabilt.

Indikationer

RA (från och med 2006)
Non-Hodgkin-Lymfom

Kontraindikationer (vid RA-behandling)

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i detta läkemedel eller mot murina proteiner
Aktiva, allvarliga infektioner
Allvarlig hjärtsvikt (NYHA klass IV) eller allvarlig okontrollerad hjärtsjukdom

Dosering och administrering (vid RA-behandling)

Behandlingskuren består av två i.v. inf. à 1000 mg. I nuläget rekommenderas två veckors intervall mellan infusionerna. Observera dock att detta kan komma att ändras, eftersom DANCER-studien (18) visade att 500 mg per dos var lika effektivt men gav lägre frekvens infektioner.
Under behandlingstiden ges även Metotrexat (rekommenderad dos 15-20 mg / vecka).
30 minuter innan varje infusion med MabThera ges 100 mg metylprednisolon i.v. för att minska risken för akuta infusionsreaktioner.
Den rekommenderade initiala infusionshastigheten vid första infusionen är 50 mg/timme, ökas var 30:e minut i steg om 50 mg/timme, vidare instruktioner v g se FASS
Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter (>65 år).
För att minska risken för infusionsrelaterade biverkningar är vår lokala rekommendation även premedicinering (30-60 min före infusion) med paracetamol 1 g p o samt inj Tavegyl (klemastin (1mg/ml) 2 ml iv.

Viktigaste biverkningar (vid RA-behandling) - övriga se FASS.

Infusionsreaktioner: uppgifter från fas II- och fas III-studier redovisade i FASS.

Den vanligaste biverkningen vid behandling med 2 x 1000 mg MabThera.
Premedicinering med intravenöst metylprednisolon minskar signifikant risken för allvarliga infusionsreaktioner.
Symptom vid infusionsreaktion inkluderar t ex frossa, feber, illamående, muskelvärk, hosta och i vissa fall blodtrycksfall, urticaria och/eller bronkospasm.
De flesta infusionsreaktioner som rapporterades var milda eller måttliga. Ca 1 % av patienterna med reumatoid artrit som fick en första infusion av MabThera i någon dos upplever en allvarlig reaktion under infusionen.
Åtgärder:
- Minska infusionshastigheten alt. avbryt infusionen och administrera antipyretikum. De flesta reaktioner är reversibla efter dessa åtgärder.
- I vissa fall behöver man ge antihistamin.
- Vid allvarligare reaktioner behövs syrgas, intravenös koksaltlösning, bronkdilaterare och glukokortikoider.
- I de flesta fall kan infusionen återupptas med en 50 %-ig minskning i infusionshastighet då symtomen helt har avklingat.
- Läkemedel för behandling av överkänslighetsreaktioner som t ex adrenalin, antihistaminer och glukokortikoider, ska finnas tillgängliga för omedelbar användning om en allergisk reaktion skulle inträffa under administrering med MabThera.
Den totala risken för infusionsreaktioner med MabThera är mindre vid behandling av RA än vid behandling av lymfom (där frekvensen reaktioner är ca 50% enl vissa studier), troligen p g a att den sönderfallande B-cellmassan är mycket större vid lymfom.

Infektioner: uppgifter från fas II- och fas III-studier redovisade i FASS.

Ingen signifikant riskökning jämfört med placebo i befintliga studier. I DANCER-studien t ex var frekvensen infektioner 35% med MabThera att jämföra med 28% för placebo. Typer av infektioner skilde sig inte mellan grupperna.
I DANCER undersöktes även förekomst av infektioner vid doseringen 500 mg x 2, och där var frekvensen allvarliga infektioner signifikant lägre (18).
Sammanfattningsvis är det alltså något oklart om risken för infektioner ökar vid Mabthera-behandling, och ytterligare studier behövs liksom noggrann rapportering av allvarliga infektioner vid klinisk användning.

Varningar och försiktighet (vid RA-behandling)

Infektioner: försiktighet vid tidigare återkommande eller kroniska infektioner eller med underliggande tillstånd som kan göra patienten ytterligare predisponerad för allvarliga infektioner.
Måttlig hjärtsvikt eller allvarlig okontrollerad hjärtkärlsjukdom: Inga data om risker föreligger i denna kategori. Dock har rapporterats att patienter med kända ischemiska hjärttillstånd, t ex angina pectoris och förmaksflimmer, utvecklat symtom i samband med MabThera-behandling.
Noggrann övervakning av infusionen rekommenderas och eftersom infusionsreaktion kan ge hypotension bör man överväga att avstå antihypertensiv behandling 12 timmar innan infusion med MabThera.
Maligniteter: Immunmodulerande behandlingar kan öka risken för maligniteter och en riskökning för solida tumörer vid MabThera-behandling kan inte uteslutas.

Graviditet (vid RA-behandling)

Adekvata data från behandling med MabThera hos gravida kvinnor saknas. Eftersom IgG passerar placentabarriären kan rituximab orsaka förlust av B-celler hos fostret. Av denna orsak skall MabThera inte ges till gravida kvinnor om de potentiella fördelarna inte överväger de eventuella riskerna.

Amning (vid RA-behandling)

Det är inte känt om rituximab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom maternellt IgG utsöndras i bröstmjölk, och rituximab detekterades i mjölken från digivande apor, skall kvinnor inte amma då de behandlas med MabThera och i 12 månader efter avslutad MabThera-behandling.

Upprepade behandlingar (vid RA-behandling)

Begränsade data från kliniska prövningar med upprepade behandlingar visar en biverkningsprofil liknande den som observerades efter första exponeringen. På grundval av tillgängliga data kan dock förvärrande av infusionsreaktioner eller allergiska reaktioner liksom oförmåga att ta bort B-celler efter rituximab inte uteslutas hos HACA-positiva (HACA = humana anti-chimära antikroppar) patienter efter upprepad exponering av rituximab. Incidensen av akuta infusionsreaktioner vid efterföljande behandlingar var generellt lägre än incidensen efter den första infusionen med MabThera.

Rituximab-behandling till patienter med otillräckligt terapisvar på TNF-blockerare

Den s k REFLEX-studien jämförde rituximab (1g x 2) mot placebo (båda grupperna fick samtidig MTX-medicinering 10-25 mg/vecka) hos RA-patienter med otillräckligt terapisvar på etanercept, infliximab eller adalimumab (19). ACR20 efter 24 veckor var primary endpoint. Detta nåddes av 51% i rituximab-armen jämfört med 18% i placebo-armen. Även ACR50- och ACR70-respons var signifikant vanligare i rituximab-gruppen. Resultaten talar således för att rituximab är användbart vid terapisvikt på TNF-blockerare.

Abatacept (Orencia)

Orencia är det senast godkända biologiska läkemedlet med indikationen svår RA som ej svarat på konventionell sjukdomsmodifierande behandling inklusive TNF-hämmare. Verkningsmekanismen är sammanfattningsvis hämning av co-stimulerande signal för T-celler. Fullständig aktivering av T-celler kräver två basala signaler. Dels krävs aktivering av T-cellsreceptorn genom igenkännande av antigen-HLA-komplexet. Dels krävs en co-stimulerande signal, där en viktig sådan sker genom bindning av CD28 på T-cellen till CD80 och CD86 på antigenpresenterande celler. Abatacept hämmar denna bindning genom att binda specifikt till CD80 och CD86. Därmed hämmas T-cellsaktiveringen.

Behandlingseffekt

Abatacept har visats minska den kliniska sjukdomsaktiviteten och bromsa leddestruktionen vid RA, där man uppmätt otillräckligt svar på MTX eller annat DMARD inklusive TNF-blockerare (20,21). Klinisk effekt av abatacept kommer vanligen inom 16 veckor, sällan före 12 veckor.

Kontraindikationer:

Överkänslighet mot ingående substanser
Allvarliga infektioner

Varningar och försiktighet

Tidigare infektioner: I kliniska studier har Abatacept satts i samband med en ökad förekomst av allvarliga infektioner (1.8%) jämfört med placebo (1.0%). Försiktighet vid tidigare återkommande infektioner eller bakomliggande sjukdomstillstånd som ökar infektionskänsligheten.

Yngre patienter

Erfarenhet från barn och ungdomar saknas. ORENCIA rekommenderas därför inte till barn och ungdomar innan ytterligare data blir tillgängliga.

Dosering och administrering

Orencia ges som intravenös infusion under 30 minuter. Dosering enl nedan.

Patientens kroppsvikt	Dos	Antal injektionsflaskor
< 60 kg	500 mg	2
60 kg till 100 kg	750 mg	3
> 100 kg	1000 mg	4

Efter inledande behandling ska samma dos ges efter 2 och 4 veckor och därefter var 4:e vecka.

Biverkningar (enligt FASS)

Mycket vanliga: Huvudvärk

Vanliga: Blodtrycksförhöjning, hosta, trötthet, Herpes simplex-infektion m fl

Graviditet och amning

Data angående Orenciabehandling vid graviditet saknas, varför Orencia inte rekommenderas till gravida kvinnor. Fertila kvinnor bör använda effektiv preventivmetod under behandling och upp till 14 veckor efter sista Orencia-infusion.

Data avseende passage till modersmjölk saknas och amning rekommenderas därför ej under behandling med Orencia.

Orencia och tuberkulos

Behandling med Orencia har i placebokontrollerade studier ej varit associerat med tuberkulos. Patienter bör emellertid undersökas för latent tuberkulos innan behandling med Orencia påbörjas.

ÖVRIGT

Kombinationsbehandling TNF-blockerare och Kineret, alternativt Orencia

Samtidig administrering av TNF-blockerare och IL-1 Ra (Kineret) erbjuder inga fördelar jämfört med något av medlena i singelterapi. Dessutom har kombinationsbehandling associerats med ökad risk för allvarliga infektioner och neutropeni. Av dessa skäl rekommenderas ej kombinationsbehandling med TNF-blockerare och Kineret. Kombinationsbehandling med TNF-blockerare och Abatacept har i tidigare studier givit ökat antal allvarliga infektioner och rekommenderas ej.

Behandling med biologiska läkemedel vid infektioner

Förslag till handläggning (gäller TNF- och IL-1-blockerare; för MabThera och Orencia individuell bedömning):

Virusinfektion: kontrollera blodprover. Klinisk kontroll.
Okomplicerad antibiotikakrävande infektion med känd lokalisation, t ex nedre UVI: kontrollera blodprover, adekvata odlingar. Klinisk kontroll, antibiotikabehandling. Om opåverkad patient behöver preparatet ej seponeras.
Infektion med oklar lokalisation, t ex oklar feber: Preparatet seponeras. Klinisk kontroll, blodprover, adekvata odlingar.
Verifierad bakteriell infektion, t ex övre UVI, sårinfektion: preparatet seponeras tillfälligt vid infektion av måttlig allvarlighetsgrad eller värre, exakt var gränsen går får bedömas från fall till fall. Viktigt att göra avvägning mellan behov av biologisk terapi och risk för reinfektion. Rådgör gärna med infektionsklinik. Antibiotikaprofylax vid upprepade infektioner rekommenderas ej.
Septikemi: Individuell bedömning. Avvägning måste göras mellan behovet av biologisk terapi och risk för reinfektion. Rådgör med infektionsklinik.

Behandling med biologiska läkemedel vid kirurgi / operationer

Förslag till handläggning:

Tillgängliga data saknas. Den lokala rekommendationen vid Karolinska Universitetssjukhuset, som utfärdats i samråd med infektionsläkare, är att Enbrel och Kineret (helst) bör sättas ut minst 1 vecka före planerad operation. Remicade och Humira bör sättas ut 4 veckor före planerad operation. Alla dessa biologiska preparat bör sättas in igen tidigast 1 vecka efter operation. En tumregel är att suturer ska vara tagna innan återinsättning av preparatet. Vid komplikationer individuell bedömning. För MabThera och Orencia finns ännu inga rekommendationer avseende kirurgi. Individuell bedömning och nära diskussion med infektionskonsult rekommenderas.

Referenser

Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH, Tindall EA, Fleischmann RM, Weaver AL, Ettlinger RE, Cohen S, Koopman WJ, Mohler K, Widmer MB and Blosch CM (1997) Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med 337:141-7.
Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, Genovese MC, Wasko MC, Moreland LW, Weaver AL, Markenson J and Finck BK (2000) A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 343:1586-93.
Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, Teoh LA, Fischkoff SA and Chartash (2003) Adalimumab, a Fully Human Anti-Tumour Necrosis Factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate, the ARMADA trial. Arthritis Rheum 48: 35-45
Klareskog L, van der Heijde D et al (2004) Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 28; 363(9410):675-81.
Knight DM, Trinh H, Le J, Siegel S, Shealy D, McDonough M, Scallon B, Moore MA, Vilcek J, Daddona P and et al. (1993) Construction and initial characterization of a mouse-human chimeric anti-TNF antibody. Mol Immunol 30:1443-53.
Mohler KM, Torrance DS, Smith CA, Goodwin RG, Stremler KE, Fung VP, Madani H and Widmer MB (1993) Soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors are effective therapeutic agents in lethal endotoxemia and function simultaneously as both TNF carriers and TNF antagonists. J Immunol 151:1548-61.
Salfeld J, Kaymakcala Z, Tracey D, Roberts A, Kamen R (1998) Generation of a fully human anti-TNF antibody D2E7 (abstract) Arthritis Rheum 41: Suppl 9:S57
Myllykangas-Luosujarvi RA, Aho K, Isomaki HA (1995) Mortality in rheumatoid arthritis Semin Arthritis Rheum 25:193-202
van der Poll T, Keogh CV, Buurman WA, Lowry SF (1997) Passive immunization against tumor necrosis factor-alpha impairs host defense during pneumococcal pneumonia in mice Am J Respir Crit Care Med 155:603-8
Elkayam O, Paran D, Caspi D, Litinsky I, Yaron M, Charboneau D (2002) Immunogenicity and safety of pneumococcal vaccination in patients with rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus Clin Infect Dis 34:147-53
Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V (2006) Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 295(19): 2275-85
Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Feltelius N, Coster L, Geborek P, Jacobsson LT, Lindblad S, Lysholm J, Rantapaa-Dahlqvist S, Saxne T, Klareskog L. (2005) Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 64(10):1421-6
Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, Vinh DC (2003) Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management, Lancet Inf Dis Vol 3(online)
Long R and Gardam M 2003 Tumnour necrosis factor-a inhibitors and the reactivation of latent tuberculosis infection CMAJ 168:1153-6
Mohan AK, Coté TR, Siegel JN, Braun M (2003) Infectious complications of biologic treatments of rheumatoid arthritis Curr Opin Rheumatol 15:179-84
Cohen S, Hurd E, Cush J (2002) Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 redeptor antagonist, in combination with methotrexate. Results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002; 46:614-24
Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, Stevens RM, Shaw T (2004).Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 350:2572-2581
Emery P, Fleischmann RM, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, Racewicz AJ, van Vollenhoven RF, Li NF, Agarwal S, Hessey EW, Shaw TM (2006). The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial.Arthritis Rheum 54(5):1390-400
Keystone E, Emery P, Peterfy CG, Tak PP, Cohen S, Genovese MC, Dougados M, Burmester GR, Greenwald M, Kvien TK, Williams S, Hagerty D, Cravets MW, Shaw T Rituximab inhibits structural joint damage in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies.Ann Rheum Dis. 2009 Feb;68(2):216-21. Epub 2008 Apr 3.
Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di GE, Alten R, Steinfeld S, et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig. N Engl J Med 2003; 349: 1907–15
Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Bud-Mendoza C, et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 144: 865–76.