| Sklerodermi |
 |
Uppdaterad: 2010-01-19 |
|
|
|
|
|
|
Överläkare Egidija Sakiniene, Reumatologen/Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Granskad av: Docent Bengt-Göran Hansson, Medicinkliniken/Länssjukhuset Halmstad
|
|
|
|
|
 |
|
|
|
|
|
| [BAKGRUND] [KLASSIFIKATION] [DIAGNOSTIK] [DIFFERENTIALDIAGNOSER] [SYMTOM OCH KLINISKA FYND] [BEHANDLING] [PROGNOS] |
|
|
|
|
|
BAKGRUND
|
Sklerodermi eller progressiv systemisk skleros är en kronisk autoimmun sjukdom. Den karakteriseras primärt av inflammation och fibrotisering av hud och underhud samt blodkärl och inre organ, främst lungor, hjärta och njurar. Raynauds fenomen förekommer i så gott som 100% av sklerodermifallen.
Sklerodermi är en ovanlig sjukdom med incidenssiffror runt 20/miljon
invånare/år. Sjukdomen kan drabba personer i vilken ålder som helst, men debuterar oftast i medelåldern (mellan 30 och 50 år). Liksom vid många andra reumatiska sjukdomar drabbas kvinnor oftare än män (förhållande 3:1).
|
Patogenes
|
De patogenetiska mekanismerna vid sklerodermi är komplexa och till stora delar okända. Man tror att följande triad bidrar till utvecklingen av sjukdomen:
|
- Aktivering av T-lymfocyter
- Fibroblastaktivering som leder till själva fibrosprocessen
- Onormalt endotelcellssvar
|
Många aktiverade T-celler påvisas både i cirkulationen och i den inflammerade huden hos patienter med sklerodermi. Dessa T-celler producerar egna tillväxtfaktorer (IL-2) och stimulerar också andra celler inkluderande makrofager, endotelceller och fibroblaster till ökad aktivitet.
Vid sklerodermi uppvisar artärer och arterioler uttalad intimaproliferation, vilket leder till obliteration av blodkärlslumen. Endotelin-1, vars nivåer är stegrade i blodet hos sklerodermipatienter, är en endogen peptid som karakteriseras av uttalade vasokonstringerande egenskaper och kan därmed bidra till Raynauds fenomen. Dessutom finns det belägg för att frisättning av NO från endotelceller (den mest potenta fysiologiska vasodilatatorn) är nedsatt vid sklerodermi, vilket ytterligare tippar balansen i riktning mot vasokonstriktion.
Fibroblaster står för produktionen av extracellulärmatrix. Fibroblastproliferation är ökad vid sklerodermi. Sannolikt beror denna ökning på fibroblastens autokrina produktion av platelet derived growth factor (PDGF). Transforming growth factor-beta (TGF-beta), en annan cytokin som produceras i ökad mängd av sklerodermipatienternas fibroblaster, accelererar den fibrotiska processen, sannolikt genom uppreglering av en annan cytokin, connective tissue growth factor (CTFG).
|
KLASSIFIKATION
|
Sklerodermi (progressiv systemisk skleros) indelas i två systemiska varianter: diffus kutan skleros respektive begränsad kutan skleros.
|
- Den diffusa formen av sklerodermi är associerad med förekomst av artriter/tendiniter, frekvent förekomst av inre organengagemang och karakteriseras serologiskt av antikroppar mot topoisomeras I (anti-Scl 70 antikroppar) i cellkärnor. Denna typ av sklerodermi är ofta utbredd över både bål och extremiteter.
- Den begränsade formen av sklerodermi, som ofta kallas för CREST (kalcinos, Raynauds syndrom, esofagushypomotilitet, sklerodaktyli och telangiektasier), kännetecknas av distal hudskleros (+ ansiktshudskleros). Ibland saknas t o m hudskleros (s k systemisk skleros sine hudskleros). Vid detta tillstånd hittar man ofta antikroppar riktade mot centromerstrukturer i cellkärnor under delning (anti-centromer antikroppar).
|
Utöver dessa två systemiska typer tillkommer två lokaliserade varianter av sklerodermi:
|
- Morfea – enstaka eller multipla sklerotiska plack på hudkostymen
- Linjär sklerodermi – enstaka eller multipla avlånga områden med hudskleros
|
|
DIAGNOSTIK
|
Den viktigaste delen av sklerodermidiagnosen är förekomst av hudskleros proximalt om fingrar/tår tillsammans med två av tre tilläggskriterier:
|
- Sklerodaktyli
- Trofiska ärr på finger/tåspetsar
- Pulmonell interstitiell fibros
|
|
|
DIFFERENTIALDIAGNOSER
|
En hel rad sjukdomar uppvisar kännetecken förenliga med systemisk skleros. Vissa av dessa tillstånd är liknande autoimmuna sjukdomar, medan många istället är orsakade av diverse toxiska agens.
|
- Autoimmuna sjukdomar - Till dessa hör exempelvis eosinofil fasciit, en sjukdom som kännetecknas av en uttalad inflammation i muskelfascior med infiltration av eosinofila granulocyter lokalt samt en generaliserad eosinofili.
- Toxiska agens - Hit hör bl a toxic oil syndrome och eosinofili-myalgisyndromet. Många organiska lösningsmedel (t ex toluen, bensen och xylen), vinylklorid och silikaprodukter kan ge upphov till sklerodermiliknande bilder och också nefrogenisk systemisk fibros, som är associerad med gadoliniumbaserade kontrastmedel.
- Graft versus host disease - Viktigt är också att ha i åtanke graft versus host disease, där transplanterade HLA-inkompatibla leukocyter reagerar på värdens transplantationsantigener på ett sätt som bl a leder till sklerodermiliknande hud.
|
|
SYMTOM OCH KLINISKA FYND
|
Hud
|
Hudengagemang hos en sklerodermipatient uppvisar flera faser:
|
- Den tidigaste fasen som kan vara från månader till år är den ödematösa fasen som ofta leder till pittingödem i händer, armar och ben.
- Med tiden övergår den ödematösa fasen till den indurativa som sprider sig centripetalt och med tiden engagerar, inte bara extremiteter, utan också bål. Den engagerade huden blir tjockare (dermis-skiktet) och adherent mot subkutis. Samtidigt pågår atrofi av epidermis som resulterar i förlust av svettproduktion, talgproduktion, liksom atrofi av hårfolliklar. Hudförändringar i ansiktet kan leda till s k karpmunutseende som i sin tur leder till svårigheter med födointag och tandborstning.
|
Det naturliga sjukdomsförloppet vad avser hudengagemanget vid de två huvudtyperna av sklerodermi är mycket olika.
Vid den begränsade typen av sklerodermi är hudförtjockningen begränsad till extremiteter och saknar relation till inre organengagemang.
Vid den diffusa formen av sklerodermi ser man däremot en snabb (1-2 år) ökning av hudtjockleken associerad med utveckling av ledkontrakturer och inre organengagemang.
Patienter i båda sklerodermigrupperna, ff a de som har den begränsade typen, utvecklar intrakutana och subkutana kalkdepositioner.
|
Blodkärl
|
Som angetts tidigare uppvisar i stort sett alla patienter med sklerodermi Raynauds fenomen.
I många fall kan man se substansförluster med sår och ärrbildningar distalt i fingerpulpan beroende på långvariga ischemiperioder. Histologiskt kan man i sådana fall påvisa tecken på uttalad intima- och adventitiafibros i digitala arterioler.
Sammantaget uppvisar arterioler och artärer hos patienter med sklerodermi både funktionella (d v s Raynauds fenomen) och strukturella (obliteration sekundär till fibros) förändringar.
|
Leder och muskler
|
Såväl artralgier som artriter ses ofta vid sklerodermi. Radiologiskt ses ibland tecken på artros och erosiv artrit i perifera leder.
Upp till 20% av sklerodermipatienter uppvisar tecken på regelrätt myosit. I motsats till de primära myositerna är sjukdomen ofta mild och icke-progressiv.
|
Gastrointestinalkanalen
|
Såväl övre som nedre gastrointestinalkanalen uppvisar engagemang vid sklerodermi. De vanligaste fynden inkluderar nedsatt esofagusmotilitet (nedre 2/3 delen), vilket ofta leder till omfattande refluxproblematik.
Medan magsäckengagemang är ovanligt kan såväl tunntarmen som tjocktarmen uppvisa uttalad hypomotilitet. I tunntarmen kan detta leda till bakterieöverväxt och därmed vitamin B12-brist och malabsorption.
Tjocktarmsengagemang leder framförallt till förstoppningar.
|
Lungor
|
Lungengagemang är vanligt (finns hos cirka 70% av alla sklerodermipatienter) och den allra viktigaste orsaken till mortalitet hos denna patientgrupp.
Två distinkt olika typer av lungengagemang kan urskiljas hos sklerodermipatienter:
|
- Interstitiell fibros. Hos över 1/3 av sklerodermipatienterna (både den diffusa och begränsade formen) förekommer det röntgenologiskt verifierbara, basala bilaterala lungförändringar förenliga med fibros. En mera känslig undersökning (HRCT) uppvisar interstitiell lungsjukdom hos upp till 75% av sklerodermipatienterna.
I tidigt skede uppvisar HRCT s k ground glass-förändringar som indikerar alveolit, medan man senare i förloppet ser s k honey-combing, d v s närmast cystiska lesioner med liten om någon inflammation. Högre antal av eosinofila och polymorfnukleära celler i bronkoalveolärt lavage indikerar sämre prognos.
Spirometri visar tecken på restriktivitet och nedsatt CO-diffusion. Lungfunktionsförsämringen inträffar vanligtvis under de första sjukdomsåren. Det är viktigt att identifiera patienter och påbörja behandlingen i tidigt skede för att kunna stoppa sjukdomsprocessen.
- Pulmonell arteriell hypertension (PAH). PAH är en ännu svårare manifestation av sklerodermi. Den drabbar ff a en subgrupp av patienter med begränsad sklerodermi och utvecklas sent i sjukdomsförloppet. Det är den dominerande dödsorsaken hos patienter med sklerodermi, med en femårsöverlevnad på 10%.
|
Hjärta
|
Hjärtengagemang kan yttra sig i form av perikarditer och myokardfibros. Arytmibenägenhet är vanligt (ungefär 30% av patienterna) och kan leda till både supraventrikulära och ventrikulära retledningsrubbningar.
|
Njurar
|
Tjugo procent av patienterna med diffus sklerodermi kan utveckla ”renal kris”, vilket kännetecknas av malign hypertension med höga plasmareninnivåer och leder till snabb utveckling av njurinsufficiens. Sedan introduktionen av läkemedel som kan blockera renin-angiotensinsystemet är denna manifestation av sklerodermi en sällsynthet.
|
Övrigt engagemang
|
Patienter med sklerodermi kan uppvisa engagemang av andra organ inkluderande lever/pankreas (t ex primär biliär cirros), perifera nervsystemet (t ex karpaltunnelsyndrom), exokrina körtlar (t ex sekundärt Sjögrens syndrom) och tyreoidea (t ex hypotyreoidism).
|
BEHANDLING
|
- För behandling av hudskleros rekommenderas i första hand användning av endera D-penicillamin eller kolkicin.
- Parenteral infusion med cyklofosfamid används vid flera kliniker i landet (bl a hos författaren) och utomlands vid alveoliter med risk för utveckling av lungfibros.
- PAH, verifierad via hjärtkatetrisering, bör i första hand kontrolleras om hypertension svarar på kalciumflödester (Nifedipin, Adalat). Om den inte gör det väljs endotelinreceptorantagonist bosentan (Tracleer). Som alternativ och/eller tilläggsbehandling kan man använda fosfodiesterasblockerare som sildenafil (Revatio). Slutligen ytterligare ett alternativ är Ileoprost (prostacyklinanalog) som tillföres i form av inhalation. Vid otillräcklig effekt kan kombinationsbehandling tillämpas.
- Behandling av Raynauds syndrom: Avstå från cigarettrökning och skydda extremiteter från kyla. Vid sklerodermi brukar man dessutom behöva använda sig av nitroglycerin (både i form av plåster och lokalt som salva). Nästa steg, parallellt med nitroglycerin, är tillägg av kalciumflödesblockerare (nifedipin). Vid gangränhot används dropp innehållande antingen prostaglandin-E1 eller prostacyklin. Som alternativ till systemisk medicinering kan man använda sig av lokala eller regionala sympatikusblockader. Flera av dessa behandlingar används ofta samtidigt vid svårt Raynauds syndrom med uttalat gangränhot.
- Vid engagemang av gastrointestinalkanalen: förhindra refluxesofagit med antacida/omeprazol, öka tarmmotiliteten med hjälp av metoklopramid eller cisaprid.
- Vid renal kris är ACE-hämmare förstahandsmedel.
- Det är tveksamt med peroral kortikosteroidanvändning vid systemisk sklerodermi, bortsett från fallen med samtidigt pågående myosit, serosit, artrit eller vid den tidiga ödematösa fasen av hudskleros.
- Autolog stamcellstransplantation kan bromsa snabb utveckling av hudsklerosen.
|
Vad kan man göra om standardbehandling inte hjälper?
|
- Är sjukdomen fortfarande aktiv? Eller är det bestående sequele som man observerar? Vid misstanke på det senare - försöksvis utsättning av behandlingen.
- Kombinationsbehandling? Dubbel immunosuppressiv behandling: cyklofosfamid + cyklosporin A?
- Interferon-gamma tillförsel?
- T-cellshämmande behandling, anti-B-cellsbehandling?
- Imatinib?
|
|
PROGNOS
|
- Det finns inga pålitliga prognostiska markörer i tidigt sjukdomsskede.
- Femårsöverlevnaden ligger på 34-73% beroende på ff a inre organengagemang (lungor, njurar).
- Patienter med den begränsade formen av sklerodermi och förekomst av anti-centromerantikroppar har i allmänhet bättre prognos än de med den diffusa formen.
- Individer med den begränsade formen av sklerodermi har dock en klart förkortad livslängd om de uppvisar hypertension i lungkretsloppet.
|
|
ICD-10
Progressiv systemisk skleros M34.0
|
|
|
Copyright © 2010, Internetmedicin AB
|
|
ID:1088
|
|
 |
