| Dystrofia myotonika |
 |
Uppdaterad: 2009-06-08 |
|
|
|
|
|
|
Med dr Björn Brådvik, Neurologiska kliniken/Universitetssjukhuset i Lund
Granskad av: Docent Bengt-Göran Hansson, Medicinkliniken/Länssjukhuset Halmstad
|
|
|
|
|
 |
|
|
|
|
|
| [DYSTROFIA MYOTONIKA TYP 1 (STEINERTS SJUKDOM)] [PROXIMAL MYOTON MYOPATI (DYSTROFIA MYOTONIKA TYP 2 OCH 3)] |
|
DYSTROFIA MYOTONIKA TYP 1 (STEINERTS SJUKDOM)
|
BAKGRUND
|
Dystrofia myotonika beskrevs i slutet av 1800-talet som en atypisk form av Thomsens myotonia congenita. Steinert och Batten beskrev 1909 oberoende av varandra DM1 som skild från myotonia congenita.
DM 1 är den vanligaste muskeldystrofin hos vuxna med en prevalens på 1-10/100000 i Europa. Prevalenstalen är dock mycket geografiskt varierande; i Sverige finns lokala anhopningar bl a i Boden/Luleå (som eventuellt har den högsta prevalensen i hela Europa). Örebro län har en rapporterad prevalens på 19/100000.
DM 1 är en ärftlig sjukdom som nedärvs autosomalt dominant och har hög penetrans. Nymutationer är troligen mycket ovanliga.
|
Etiologi
Den sjuka genen vid Dystrofia myotonika typ 1 ligger på kromosom 19q13.2-13.3 = DMPK-genen. Genen uttrycks starkast i hjärta, hjärna och skelettmuskler.
Vid DM 1 finns ett instabilt trinukleotidrepeat (CTG) i DMPK-genen. Detta repeat ligger utanför den kodande delen. Repeatlängden ger, statistiskt sett, viss indikation på sjukdomens svårighetsgrad - ju längre, desto svårare sjukdom. Längden på repeat ökar ofta med åldern och är olika i olika vävnader.
Det är okänt varför repeats framkallar sjukdom. En trolig förklaring är att RNA påverkas. Ackumulerat, expanderat RNA i cellkärnorna är eventuellt toxiskt.
Långa repeats interagerar sannolikt med närliggande geners funktion, vilket kan förklara varför många organ drabbas.
DMPK-genens normala genprodukt är ett proteinkinas (= myotonin-proteinkinas). Detta enzym fosforylerar proteiner som modulerar jonkanalfunktioner. Påverkan på Cl-jonkanalfunktion kan förklara den abnorma muskelexcitabilitet som ses vid DM 1.
C:a 1-2% av alla patienter med klinisk diagnos DM saknar repeat i DMPK-genen ("atypisk DM" = proximal myoton myopati). I regel har patienter med proximal myoton myopati lindrigare sjukdomsbild (se rubrik "proximal myoton myopati" nedan).
|
SYMTOM OCH KLINISKA FYND
|
Den kliniska debuten av DM 1 kan ske när som helst i livet. DM är en systemsjukdom.
Det vanligaste debutsymtomet är muskelsvaghet, därnäst myotoni. Vissa patienter har bara katarakt.
Sjukdomens svårighetsgrad och progress är mycket varierande. Vissa symtom kan saknas. I lindriga fall är det lätt att missa diagnosen.
Symtom vid Dystrofia myotonika typ 1:
|
- Muskelsvaghet
|
En långsamt tilltagande muskelsvaghet utvecklas i:
|
- ansikte inklusive m. masseter (ev käkledslux) och ögonmuskulatur - utvecklar ptos
- tunga
- sternocleidomastoideus (drabbas tidigt, kan bli uttalad - "svanhals")
- extremiteter - ff a distalt (drabbas tidigt)
- M quadriceps - kan när som helst försvagas starkt
- diafragma och interkostalmuskler
|
Kontrakturer uppstår sällan.
MR-förändringar i muskulatur korrelerar väl till muskelfunktion.
|
- Dysartri
|
Dysartri uppstår pga engagemang av muskler i gom, svalg, käke, tunga och ansikte. Käksvaghet ger öppen mun.
|
- Myotoni (ökad muskulär irritabilitet/kontraktilitet, "muskelspasm")
|
Myotonin är sällan svår.
Den utvecklas vid DM 1 ej parallellt med muskeldystrofin utan kan debutera flera år före denna och leda till feldiagnosen myotonia congenita.
Händerna drabbas svårast. Även tungaffektion är vanlig (bidrar till dysartri).
Ibland drabbas även proximal extremitetsmuskulatur.
Både aktions- och perkussionsmyotoni föreligger vid DM 1.
Ofta förvärras myotonin av kyla, medan den förbättras under muskelarbete.
Myotonin tenderar att avta i takt med att musklerna försvagas.
|
- Mental påverkan
|
Mental påverkan är vanlig vid DM 1. Den kan vara debutsymtom och anses vara progressiv. Orsaken är eventuellt påverkan på tau-protein.
Graden av mental påverkan korrelerar till MR-förändringar i hjärnans vita substans, sjukdomsduration och - beträffande demens (men inte personlighetspåverkan) - till antal CTG-repeat. Det finns dock ingen direkt korrelation mellan graden av mental påverkan och myopatins svårighetsgrad.
Vanliga psykiska symtom:
|
- apati
- ångest
- bristande uthållighet
- paranoida drag
- undvikande personlighet
- obsessiv-kompulsiv personlighet
|
Uteslut hypoventilation som orsak till psykisk påverkan!
Vid kongenital DM 1 föreligger nästan alltid mental retardation, vilken ofta ger sig till känna långt före muskelsymtomen. Orsaken till kongenital DM är eventuellt påverkan på proteinet myotubularin.
|
- Andningsstörningar
|
Centrala andningsstörningar är vanliga, ex hypoventilation och apnéer. Detta beror bl a på neuronförlust/glios i kärnor i förlängda märgen. Centrala andningsstörningar kan vara en förklaring till plötslig död vid DM 1. ”Oförklarlig” andningsstörning efter operation kan vara första symtomet på DM.
Även obstruktiva/blandade apnéer förekommer. Eventuell hypoventilation som kan befrämja infektioner kan orsakas av diafragmapares. Observera pneumonirisken då pares föreligger!
Nedsatt andning kan förstärka kognitiva handikapp.
|
- Hypersomni
|
Andningsstörningar bidrar till dagtrötthet i vila, vilket är det vanligaste icke-muskulära symtomet vid DM 1. Det drabbar flertalet patienter.
|
- Alopeci
|
Frontal alopeci, speciellt hos män.
|
- Immunstörning
|
Minskning av IgG (hyperkatabolism?).
IgG-nivån i serum (och antalet lymfocyter i blodet) är omvänt proportionella mot CTG-repeatets längd.
|
- Endokrina störningar
|
Endokrina störningar är vanliga, men orsakar sällan allvarliga symtom.
|
- Impotens - sänkta androgennivåer
- Mensstörningar och missfall/infertilitet - vid avancerad sjukdom.
- Hypofystumörer och gynekomasti - ökad gonadotropinsekretion
- Insulinresistens, eventuellt p g a påverkan på insulinreceptorer
- Störd GH-reglering
- Endokrina störningar i tunntarmen
- Risk för latent binjurebarksvikt
|
- Ögonsymtom
|
Subkapsulär katarakt är vanlig (har i tidigt stadium karakteristiskt utseende) och kan påvisas vid undersökning med spaltlampa.
Andra ögonsymtom som förekommer:
|
- ptos
- lågt intraokulärt tryck med sekundär hyperopi
- retinadegeneration
- infektioner i Meibomska körtlarna
|
- Påverkan på GI-kanalen
|
Gastrointestinala symtom är vanliga och kan vara uttalade trots i övrigt lindrig sjukdom:
Dysfagi (pga myopatisk svaghet/myotoni i orofaryngeala muskler) - vanlig.
Buksmärtor - vanliga.
Illamående, aspiration, gallsten, diarré, spastisk kolit, megacolon och analinkontinens - ovanligare.
|
- Hjärtpåverkan
|
I regel påverkas hjärtat. Orsaken till hjärtpåverkan är eventuellt påverkan på Troponin-T.
Vanligtvis visar EKG AV- och skänkelblock, bradykardi eller arytmier.
Ektopiska arytmier är vanligare än takyarytmier.
Dilaterad kardiomyopati förekommer (kan föreligga även om symtomen från skelettmuskulaturen är lindriga).
I regel är hjärtpåverkan ej symtomgivande.
Totalt AV-block respektive kammararytmier kan emellertid i undantagsfall orsaka plötslig död (kan ske även tidigt i sjukdomsförloppet).
|
- Övrigt
|
- Symtom från glatt muskulatur inkl uterus (bl a förlossningsproblem och urinvägssymtom)
- Skelettpåverkan - hyperostosis frontalis interna
|
UTREDNING
|
- EKG C:a 80% av DM 1-patienterna har patologiskt EKG. Tag EKG årligen; normalt EKG utesluter inte att totalt block eller arytmi kan uppträda senare. V b används bandspelar-EKG.
- CK i plasma är normalt eller lätt förhöjt
- DNA-analys på lymfocyter finns som rutinundersökning
|
EMG visar myopati och ofta myotoni. Det styrker enbart klinisk diagnos och är därför onödigt vid positiv DNA-analys.
Inget enskilt fynd i muskelbiopsi är patognomont. Biopsi ersätts därför numera av DNA-analys.
|
Fynd vid undersökningar av hjärna
|
- CT: Ev generell atrofi/ventrikelvidgning, ev förkalkningar i basala ganglierna.
- MR: Som CT samt ev vitsubstansförändringar.
- MRS - magnetisk resonansspektroskopi(1H): Neurokemiska förändringar i grå substans i proportion till repeatlängden i leukocyter (speglar ökad mängd glia).
- PET: Minskad glukoskonsumtion
- SPECT: Vid maternell ärftlighet sänkt flöde ff a i hjärnbarken frontalt och temporoparietalt. Sömnstörningar kan bidra! Lindrigare förändringar vid paternell ärftlighet.
- Psykometri: Ev mer störningar i höger hemsifär. Lägre IQ vid maternell ärftlighet. Ev demensutveckling.
- Mikroskopi: Förlust av neuron ff a temporoparietalt, glios, ökat antal stavliknande inklusioner i cytoplasman.
|
Prenataldiagnostik
|
Prenataldiagnostik finns tillgänglig idag. Den kan dock inte avgöra om barnet kommer att få den kongenitala formen av DM 1 eller senare sjukdomsdebut.
Patienter med DM 1 uppges sällan vara intresserade av prenataldiagnostik, även om de har sjukdomen i svår form.
Provrörsbefruktning finns f.n. inte som rutinmässig möjlighet vid DM. Efter 3-4 dagar (på 8-cellstadiet) avlägsnas 1-2 celler för DNA-analys.
|
BEHANDLING
|
Myotoni
Patienten har sällan svåra besvär av myotonin, och inget medel är idealiskt. Det finns många medel att välja bland ex karbamazepin (Tegretol), fenytoin (Fenantoin), baclofen (Baklofen), verapamil (Isoptin) och kinin (Kinin). Eventuellt kan även acetazolamid (Diamox) prövas. Möjligen har fenytoin (sedvanligt terapeutiskt intervall) och kinin (200-1200 mg/dygn) bäst effekt.
OBS! Arytmirisk med vissa av dessa preparat (speciellt då många patienter har kardiomyopati) Fenytoin är relativt säkert.
Mexiletin (Mexitil, licensmedel) har markant sämre effekt än vid myotonia congenita. Möjligen har troglitazon effekt på insulinresistens och myotoni.
Hjärta
Normalt EKG utesluter inte att plötslig arytmi kan uppträda. Ibland krävs pacemaker/ defibrillator. Profylaktisk pacemaker har diskuterats! Observera arytmirisken vid behandling av en del av de andra symtomen.
Andning
Motverka andningskomplikationer. Bl a har amfetamin-sulfat à 5 mg (licensmedel) mot centralt betingad hypersomni diskuterats. Observera att det speciellt vid hjärtpåverkan ger risk för ökning av puls och BT. Modafinil (Modiodal) 200-400 mg/dag har visat sig effektivt och utan biverkningar.
GI-kanalen
Cisaprid (Prepulsid) har använts vid bristande ventrikeltömning med varierande effekt. Patienter med DM 1 tolererar bara låga doser. Arytmirisk föreligger! Licensmedel.
Även erytromycin (Ery-Max) har använts (effekt liknande motilins). Det kan ges 1-2 veckor/månad (minskad effekt om det ges längre).Dos 300 mg x 3-4. Ev dietistråd.
Muskelsvaghet
V b används ortopediska hjälpmedel (dorsalextensionsskenor, ortoser för handlederna, nackstöd m m). Många patienter med DM 1 önskar emellertid inte använda dessa hjälpmedel. Viktminskning v b kan vara av värde.
Ögon
Kataraktoperation kan behövas.
Ptos bör helst ej opereras (risk för postoperativ svårighet att blunda).
Övrigt
Försiktighet vid kirurgi/större operationer (arytmi, andningssvikt, atelektas, pneumoni, ökad känslighet för anestetika/muskelrelaxantia)!
Störst risk vid övre bukingrepp och hos svårt sjuka patienter.
Undvik sedativa och andra medel som nedsätter andningen (abnorm känslighet vid DM 1).
|
PROGNOS
|
- Maternellt överförd sjukdom medför tidigare debut både av myotoni och muskelsvaghet samt större intellektuell påverkan.
- DM 1-patienter har ev en ökad benägenhet att utveckla vissa tumörer (ex parotis- och gastrointestinala).
- Huvudsakliga orsaker till för tidig död vid DM 1 är hjärtarytmi och pneumoni.
- Vid DM 1 sägs det finnas en större benägenhet att förneka sjukdomen än vid andra muskeldystrofier (ev pga kognitiv påverkan).
|
Anticipation (tidigare debut och svårare sjukdom för varje ny generation) vid maternell ärftlighet korrelerar till kontinuerligt ökat antal repeats. Expansionen av antalet repeats sker under embryonalstadiet.
Sjuka kvinnor löper pga anticipation 25-30% risk att få barn med den svårare kongenitala formen av DM 1.
Risken är cirka 40% om kvinnan redan fött ett barn med kongenital sjukdom.
Risken är cirka 10% om kvinnan är asymtomatisk anlagsbärare.
Sjuka män riskerar mycket sällan att få barn med kongenital DM 1 (spermierna har maximalt cirka 1000 repeats).
|
PROXIMAL MYOTON MYOPATI (DYSTROFIA MYOTONIKA TYP 2 och 3)
|
BAKGRUND
|
Proximal myoton myopati (PROMM) är ett autosomalt dominant syndrom med liknande klinisk bild som vid DM 1.
Patienter med PROMM uppvisar en kliniskt och genetiskt heterogen bild, men har det gemensamt att de saknar CTG-repeat i genen för DM 1.
Två subtyper av PROMM urskiljs:
|
- DM 2 karakteriseras av ett instabilt CCTG-repeat i gen på kromosom 3q21
- Vid DM 3 saknas denna repetition.
|
Genen vid DM 2 kodar ev för ett RNA-bindande protein. Patofysiologin är okänd vid DM 3.
|
SYMTOM OCH KLINISKA FYND
|
Som ovan nämnts liknar den kliniska bilden delvis den vid DM 1, men är i regel mer godartad. Symtomen och dessas svårighetsgrad varierar både mellan och inom olika familjer.
Sjukdomen debuterar i regel i tidig vuxen ålder.
Kongenital form av PROMM verkar ej förekomma.
|
Muskel
Vanligaste debutsymtom är en intermittent, lindrig myotoni i händer och proximala benmuskler.
Episoder av fluktuerande muskelvärk, speciellt i låren, är vanlig. Graviditet kan utlösa både myotoni och myalgi.
Efter 30-årsåldern uppträder ofta en muskelsvaghet som är variabel. Proximala muskler försvagas mer än distala. Man ser hypertrofa i stället för atrofierade muskler. Halsflexorerna försvagas. Hos vissa patienter kan myalgi och muskelsvaghet accentueras i värme.
Ptos förekommer sällan. Dysartri och påverkan på ansikts- eller käkmuskler ses ej.
Övriga symtom
|
- Katarakt (med utseende som vid DM 1) < 50 år, ibland debutsymtom
- Frontal alopeci
- Retledningsstörningar i hjärtat (ovanligare än vid DM 1)
- Dilaterad kardiomyopati
- Hypogonadism
- Hypotyreos
|
Ibland förekommer:
|
- Nedsatt hörsel
- Diabetes
- Cerebral påverkan (epilepsi, hypersomni, visuo-spatiell störning) - lindrigare än vid DM 1
- Lätt förhöjt s-GT (utan samtidig gallsten)
- Ansträngningsutlöst myoglobinuri
|
UTREDNING
|
Utredningssvar och labfynd
|
- P-CK: i regel lätt förhöjt
- EMG: påvisande av myotoni krävs för diagnos
- Biopsi: visar i regel ospecifik myopati. Utesluter vissa andra muskelsjukdomar.
- DNA-analys: utesluter DM 1.
- Kopplingsanalys: kan eventuellt utföras.
- MR hjärna: i vissa familjer har vitsubstansförändringar av oklar genes påvisats. Cerebrala symtom kan förekomma trots normal MR.
- PET: har vid DM 3 påvisat nedsatt blodflöde i hjärna frontalt och temporalt.
|
Diagnos
|
Absoluta inklusionskriterier
|
- Autosomalt dominant nedärvning
- Muskelsvaghet, ff a proximalt
- Myotoni, påvisad med EMG
- Katarakt som vid DM 1, debutålder < 50 år
|
Exklusionskriterier
|
- CTG-repeat som vid DM 1
- Muskelsvaghet ff a distalt, muskelatrofi från diagnos
- Oftalmoplegi
|
BEHANDLING
|
Muskelsmärta
Myalgin vid PROMM är svårbehandlad. Kontrollerade behandlingsförsök saknas. Karbamazepin (Tegretol) eller antiinflammatoriska medel av icke-steroidtyp kan prövas. Eventuellt kan även behandlingsförsök med antidepressiva göras. Vid svåra smärtattacker kan parenteralt morfin övervägas.
Övrigt
Behandlingen i övrigt skiljer sig inte från den vid Dystrofia myotonika typ 1 (se ovan).
Precis som vid DM 1 gäller:
|
- EKG utförs årligen (tätare om mexiletin ges)
- försiktighet vid operativa ingrepp (risk för hjärtproblem och rhabdomyolys)
- undvik depolariserande muskelrelaxantia
|
PROGNOS
|
- Prognosen anses vara bättre vid PROMM än vid DM 1
- Anticipation förekommer vid DM 2
|
ICD-10
Myotona sjukdomar G71.1
|
Specificering:
Dystrofia myotonika [Steinert] G71.1
|
Referenser
|
Newsom-Davis J.: The respiratory system in muscular dystrophy. Review. Br Med Bull 1980;36: 135-8
Chang L. et al.: Cerebral abnormalities in myotonic dystrophy. Arch Neurol 1993;50:917-923
Walton J. et al.: Disorders of voluntary muscle, 6th edn., 1994
The mechanism of myotonic dystrophy. Editorial, Ann Neurol 1994;35:3
Rönnblom A. et al.: Gastrointestinal symptoms in myotonic dystrophy. Scand J Gastroenterol 1996;31:654-457
Phillips M.F., Harper P.S.: Cardiac disease in myotonic dystrophy. Cardiovasc Res 1997;33(1):13- 22
Mathieu J. et al.: Anesthetic and surgical complications in 219 cases of myotonic dystrophy.
Neurology 1997;49:1646-1650
Editorial. Myotonic dystrophy as a brain disorder. Arch Neurol 1988;55:291-293
Workshop report. Neuromusc Disord 1998;8:432-437
Day J.W. et al.: Clinical and genetic characteristics if a five-generation family with a novel form of myotonic dystrophy (DM2). Neuromusc Disord 1999;9:19-27
Bradley W.G. et al.: Neurology in clinical practice. 3rd edn., Butterworth-Heinemann, 1999
Meola G.: Myotonic dystrophies. Curr Opin Neurol 2000;13:519-525
Ricker K. et al.: Proximal myotonic myopathy. Arch Neurol 1995;52:25-31
Moxley R.T.: Proximal myotonic myopathy: Mini-review of a recently delineated clinical disorder. Neuromusc Disord 1996;6:2:87-93
Hund E. et al.: Proximal myotonic myopathy with MRI white matter abnormalities of the brain. Neurology 1997;48:33-37
Adams R.D. et al.: Principles of Neurology. 6th edn., 1997
54th ENMC international workshop: PROMM and other proximal myotonic syndromes. Neuromusc Disord 1988;8:508-518
Myotonic dystrophies – how many are there? Editorial review. Curr Opin Neurol 1999;12:491-492
Report of the 84th ENMC workshop: PROMM and other myotonic dystrophy-like syndromes. Neuromusc Disord 2002;12:306-317
Mankodi A., Thornton C.A.: Myotonic syndromes. Curr Opin Neurol 2002;15:545-552
Ekström A.B.: Congenital and childhood myotonic dystrophy type 1. Avhandling. Göteborg 2009
|
|
|
Copyright © 2010, Internetmedicin AB
|
|
ID:1025
|
|
 |
